2、躯体依赖性试验 各种有依赖潜力的药物产生躯体依赖症状不同，没有理想的反映躯体依赖性的单一指标，所以需要多种指标来综合评价。生理指标可采用体重、体温、呼吸、摄食量等；在行为学试验中，可采用反映运动功能、学习能力、记忆能力和动机行为改变的指标。指标选择的标准为：适宜在给药前、给药期间和给药后进行动态观察，从而有利于描述机体产生的耐受及敏化的程度、特征及发展过程。 2.1 方法 评价药物躯体依赖性的一般试验方法有三种：自然戒断试验、催促戒断试验、替代试验。无论是自然戒断还是催促戒断，动物都会出现一系列程度不同的表现，但不是所有戒断症状在一个受试动物身上都能出现。由于每种方法观察的指标都不相同，可结合药效学、一般药理学表现选择适当的方法。结合我国的具体情况，可以采用： 小鼠自然戒断试验 小鼠催促戒断试验 大鼠自然戒断试验 大鼠催促戒断试验 大鼠替代试验 小鼠替代试验 猴自然戒断试验 猴催促戒断试验 也可采用其他的方法，但需加以说明。 2.2 戒断反应观察主要注意事项 a.给药剂量、频率和周期应该使动物产生神经适应性反应。 b.戒断反应的观察应该有足够时间和频度，并且注意给药前后的自身比较。 c．自然戒断和催促戒断两种方式都需进行，但可在不同动物模型上进行。 d.尽可能采用仪器检测的客观指标。 e.有依赖性的药物在戒断后往往表现出反跳现象（急性药理学作用相反的症状），在选择观察指标时加以注意。 3、精神依赖性试验 具有精神依赖性的药物能促使用药者周期性或连续性地出现感受欣快效应的用药渴求，但这是一种主观体验，只能间接用药物所导致的动物行为改变来反映。常选用的方法有：自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验。 3.1 方法 猴自身给药试验 大鼠自身给药试验 大鼠条件性位置偏爱试验 小鼠条件性位置偏爱试验 大鼠药物辨别试验 小鼠行为敏化试验 大鼠行为敏化试验 也可采用其他的方法，但需加以说明。 3.2 精神依赖性研究主要注意事项： c.在自身给药试验中需要注意药物毒副作用相关的无应答期（动物表现出觅药行为之前的一段时间）、增加剂量的时间点和替代的程序。 d.自身给药试验中，尽可能结合躯体依赖性试验结果，设计合适的剂量，并至少变换三次剂量。 e.在条件性位置偏爱实验中应使用平衡的实验设计，避免动物天然倾向性影响。 4、体外依赖性试验 （八）依赖性研究项目的选择 为了获得足够的药物依赖性信息，药物依赖性研究内容的选择需要参考药效学、一般药理学及其他毒理学试验结果，同时至少应进行躯体依赖性试验（自然戒断和催促戒断）和一项精神依赖性试验。有强烈精神活性并拟用于改变精神神经活动的药物，应有灵长类动物试验数据。 （九）依赖性研究的阶段性 1、对于可能存在依赖性的单一化合物： 体内神经药理学研究应该在Ⅰ期临床试验前完成。在早期非临床或临床研究中观察到的安全性信息可以为进一步非临床依赖性研究提供参考。更进一步的躯体依赖性和精神依赖性试验观察应在Ⅱ期临床试验开始前完成。必要时需进行体外试验和依赖性的机理探讨。 2、对于中药有效部位或中药复方制剂： 中药有效部位或中药复方制剂成份复杂，作用靶点多，体外试验结果参考意义有限。体内神经药理学研究结果对于判断是否具有依赖性有一定的意义，但其结果的评价往往有较大的难度和局限。体内依赖性试验应作为中药有效部位或中药复方制剂依赖性考察的主要方法。 对于需进行药物依赖性研究的中药有效部位或中药复方制剂，应在Ⅱ期临床开始前提供全面的体内依赖性试验的相关数据。 （十）结果分析与评价 在对所得到的非临床试验数据进行分析与评价时，一般应从以下几方面进行考虑： 1、统计学差异与生物学差异的问题。统计学差异可判断受试物对考察的试验结果是否存在影响，但由于样本数的限制，有时可能掩盖真正的生物学差异，故样本数应足够充分，同时，还应注意对每个样本试验结果进行分析。对于统计学上的差异，还应结合动物的正常反应加以分析。 2、阳性药的选择。尽可能选择结构相似和/或作用机理相似的合适阳性药。 3、对动物异常行为出现的时间、持续时间及作用强度的观察。 4、所选择的动物是否合适，模型是否可靠。 5、分析所选择指标的灵敏性、特异性和可靠性。 6、对具体试验结果进行评估及整体评估。 7、比较产生依赖性的剂量与有效剂量、中毒剂量的关系。 8、分析是否存在耐受性，及耐受与依赖的关系。 9、根据药物拟定的适应症、有效性，综合分析继续进行临床研究的可行性。 总之，在对药物潜在依赖性风险评估中，应充分利用所有的非临床研究数据，并结合药学、药理学和临床研究信息，进行科学客观的分析和综合评价，以判断是否具有潜在依赖性。 四、参考文献 药物依赖性试验，新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）。中华人民共和国卫生部药政局，1993:219-221 药物依赖性试验，徐叔云主编，药理实验方法学，第三版，人民卫生出版社。北京，2002：251-258 Guideline on the Non-Clinical
Investigation of Dependence Potential of Medicinal Products. EMEA, 2006
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