关于发布吸入制剂质量控制等5个药物研究技术指导原则的通知 ... ... ...

2.3  药物和辅料的微粉化

2.3.1  微粉化工艺和粉体学测定

微粉化工艺参见气雾剂有关内容。

在获得微粉化产物后，由于药物的微粉化粉末之间、粉末与辅料以及与容器系统之间复杂的相互作用可能直接关系到产品的质量甚至安全性和有效性，故需对微粉化处理后药物的粉体学特性进行研究测定。粉体学参数一般包括：1）粉体的粒径以及分布测定。2）充填粉体临界相对湿度的测定。药物在进行微粉化处理后，由于比表面积的增大，吸湿性可能明显发生变化，而水分又是粉雾剂严格控制的检查项目，所以应该测定微粉化药物的临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）。

此外，如有试验条件，可进行：1)堆密度和孔隙率。孔隙率是指基体中形成的空隙体积占总体积的比率。药物进行微粉化处理后，其堆密度、孔隙率均发生较大的变化，可能造成药物与辅料的密度差，造成混合均匀性上的困难。所以微粉化的药物应该进行堆密度和孔隙率测定。2）制剂粉体流动性测定。在重力、范德华力、静电作用及毛细作用力的影响下，粉雾剂内的不同粉末会表现出不同的流体动力学性质，可通过休止角确定；3）粉体荷电性的测定。不同的微粉化处理方法可能得到不同电荷的粉末，而静电作用对主药颗粒、辅料颗粒、以及容器内表面间的吸引和附着有重要影响，所以可对粉体的表面电荷进行测定，可通过测定表面电位的方法确定；4）粉体的比表面积。药物经过微粉化处理后，由于其比表面积增大，存在较大的表面自由能，其吸附性会有明显的变化，从而对粉雾剂的质量产生较明显的影响，故可对比表面积进行测定。

2.3.2  载体和辅料的粉碎

改善粉末流动性最常用的方法就是加入一些粒径较大的颗粒作为载体或辅料。不同粒度的载体对微粉化药物的吸附力不同。太细的载体或辅料与微粉化的药物吸附力过强，并且可能进入肺部，导致安全性隐患，所以载体和辅料的粉碎粒度需要进行筛选，以满足粉末流动性和给药剂量均匀性的要求。

2.4  药物与载体的比例

对于在处方中加入载体的粉雾剂，需要在处方工艺筛选中考察药物与载体的不同比例对有效部位沉积量的影响。

2.5  药物与载体的混合方式

不同的混合方式对粉雾剂有效部位沉积率有影响。所以在处方工艺筛选中应注意混合方式和混合时间对产品质量的影响。

2.6  水分和环境湿度的控制

水分对粉雾剂的质量具有较大的影响，水分含量较高直接导致粉体的流动性降低，粒度增大，影响产品的质量。所以在处方筛选过程中，应保证原料药的水分保持一定，对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。同时在混合和灌装过程中，应控制生产环境的相对湿度，是环境湿度低于药物和辅料的临界相对湿度。对于易吸湿的成分，应采用一定的措施保持其干燥。

2.7  其它

参见气雾剂有关内容。

3、质量研究和质量标准

3.1  研究项目的确定

粉雾剂部分研究项目与气雾剂相似，可以参照气雾剂相关章节进行研究。但由于粉雾剂与气雾剂在制剂特性、辅料组成、包装容器等方面存在差异，研究项目的选择还需考虑结合制剂特点进行。

在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对粉雾剂的质量情况应当有全面和清晰的了解。

3.2  主要研究内容

粉雾剂的质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分。

制剂内容物的特性研究包括粉体性状、鉴别、检查和含量测定等，相关要求可参照相关技术指导原则进行，以下列出粉雾剂的质量研究特殊项目。

3.2.1  每吸主药含量（储库型）

由于每吸主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现，因而该项是粉雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对批间和批内每吸主药含量的测定，可以有效的控制产品的质量，保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每吸主药含量的测定方法可以参考现行版中国药典或其它文献方法。

3.2.2  每瓶总吸次（储库型）

为保证每瓶粉雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总吸次的测定。每瓶总吸次与每吸主药含量一样，也是粉雾剂重要的检查和控制项目，相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。每瓶总吸次均应不少于每瓶标示总吸次。

3.2.3  含量均匀性（胶囊型和泡囊型）

对于单剂量给药的胶囊型和泡囊型粉雾剂，为了保证每一剂量给药的准确性，应进行含量均匀性检查，相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。

3.2.4  排空率

对于单剂量给药的胶囊型和泡囊型粉雾剂，为了保证每一剂量给药的准确性，应进行排空率检查，相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。

3.2.5  水分

水分对粉雾剂的粒径分布、雾化程度、含量均匀度、结晶度、稳定性及微生物污染等方面均有显著影响，因此应对粉雾剂的水分进行严格控制, 相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。

3.2.6  其它

关于粉末的粒度及粒度分布、药物在装置中的残留等参见气雾剂有关内容。

3.3  质量标准项目的选择和设定

质量标准项目的选择和设定需结合制剂特性、给药装置的性质，制剂工艺、原辅料特性等因素综合进行，兼顾专属性和一般性研究项目，以保证制剂质量稳定，给药剂量准确和重现。

4、稳定性试验

粉雾剂稳定性研究基本原则和方法总体上可参照气雾剂相关内容。对于胶囊型粉雾剂，应关注囊壳吸水对制剂性能的影响；对于多剂量贮库型粉雾剂，建议另外在除去装置瓶盖的条件下进行湿度影响试验，以考察在患者使用不当时制剂对水分的敏感性。

对于采用半透性容器的制剂，需注意药物吸湿，加速试验可在40℃±2℃/RH75％进行，以评估容器对水蒸汽的传递性质以及外层容器的保护作用。