四、需要关注的几个问题 吸入制剂需借助特殊装置通过使用者主动呼吸后进入体内发挥药效，因此需要特别关注吸入制剂的容器系统以及患者的具体情况对质量控制方面的影响；同时，产品变更与质量控制研究之间的关系也需要明确。 （一）直接接触药品的容器系统的一般考虑 吸入制剂的容器系统各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起相互作用的材料制备。 作为直接接触药品的包装材料，吸入制剂的容器系统有别于其它剂型，其容器系统既作为吸入制剂的承载体，又可控制药物定量进入体内发挥药效，因此它对吸入制剂的质量以及产品的安全有效性起着决定性作用。吸入制剂所采用的容器系统应当可以不连续、精确地释放一定状态的小剂量药物成分。吸入制剂的给药剂量依赖于所用装置包括阀门系统、喷嘴、泵等的设计、性能和重现性，在确定采用何种装置前，对装置的外观、材料、各项性能指标等需要有全面的了解，同时根据药物组方的特性如处方与容器系统的相容性、黏度、密度、表面张力、流变学特性等选择合适的装置，以保证给药剂量的准确性能够防止患者按说明书使用时给药剂量出现偏差，满足治疗的需求。 此外，为了用药安全，对于容器系统中可能在生产、贮藏过程中出现浸出物的，应考虑对浸出物进行研究。这项研究可以通过在稳定性研究的加速试验和留样试验的有代表性的时间点或末期测定药物或空白对照中的浸出物达稳态水平来进行分析。如果研究结果提示有浸出物，应进行进一步的毒理学研究，确认浸出物水平符合安全性要求。 对于带有可替换容器且依靠装置计量的产品，整套容器系统只能和已经经过研究的药物组方配合使用，而不能和其他的未经过研究的药物组方配合使用，即采用何种容器系统与药物及其处方密切相关。 对于多剂量给药的产品，建议使用可调的活动计量装置以提高病患的适应性。必要时，建议采用带用防止无意识的偶然的多次给药和连续吸入作用的安全性装置。 如容器系统需反复多次使用，则建议建立各项性能参数的控制标准。这项研究既可以用于在容器系统使用的全过程中控制该装置的质量，也可以用于决定更换容器系统的时间间隔。 （二）患者的具体情况 吸入制剂的临床治疗效果不仅仅与制剂本身有关，也与使用者的主动呼吸情况，如使用者的性别、年龄、病理状况、呼吸的深度、力度、速度、持续时间等密切相关。因此必要时需要通过考察使用者的呼吸情况对给药剂量和临床疗效的影响，以决定是否需采用相应的措施保证给药的准确性。 吸入制剂的给药情况与使用者对装置的操作情况，如使用者嘴部与装置的接触情况（包括使用时嘴部与装置的闭合情况或者装置深入嘴部的情况）、使用者的呼吸与装置操作的协调一致性、使用者对装置的操作正确与否等密切相关。需要保证所用使用者都具有正确操作装置的能力。如果必要，需要通过专门的训练以保证使用者能够正确操作装置。 此外应结合患者使用情况对于容器性能是否产生影响加以考虑，需要通过合适的试验来进行验证。可以通过对临床研究中使用的装置在使用后再次测定相关的各项性能参数，比如每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、粒度分布、水分、微生物限度等进行考察。 （三）产品变更与质量控制研究的关系 吸入制剂产品在获得上市许可后，仍有多种可能需进行多方面的变更。研发者应判断变更的程度，制定相应的研究方案，并通过试验结果进行调整。如已上市吸入制剂变更抛射剂，从CFC变更为HFA，为保持气雾剂的临床分散度的一致性，应通过变更前后的产品进行全面的质量对比研究，根据蒸汽压等指标进行筛选，选择一种或几种抛射剂联合使用，以达到与原产品一致的抛射动力和稳定性，从质量的角度尽可能保证变更前后产品安全有效性方面的一致。但应当指出，变更前后样品质量的等同，并不能完全说明二者在有效性和安全性方面可以相互替代。还应针对药品的特点进行具体分析，必要时采用临床研究来进一步确认变更的合理性。 五、参考文献 1. EMEA Note for Guidance on Requirements for Pharmaceutical
Documentation for Pressurized Metered Dose Inhalation Products, Mar.
2002 2. EMEA Note for Guidance on Dry Powder
Inhalers, June 1998 3. EMEA Concept Paper on The Development of A
Committee For Propriety Medicinal Products (CPMP) Note For Guidance On
Requirements For Pharmaceutical Documentation For Metered Dose Inhalers, Nov.
1999 4. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New
Propellants 5. EMEA Committee for Proprietary Medicinal
Products (CPMP) Concept Paper on 1. The Revision of the CPMP Notes for Guidance
on Dry Powder Inhalers and Pressurized Metered Dose Inhalers; 2. The
Development of A CPMP Guideline on Nasal Products, Products for Nebulization,
and Hand-Held Nebulizer Products, Apr. 2004 6. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality
of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005 7. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products,
Feb. 2005 8. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered
Dose Inhalers with New Propellants 9. FDA Guidance for Industry Sterility
Requirement for Aqueous Based Drug Products for Oral Inhalation — Small Entity
Compliance Guide, Nov. 2001 10. FDA Guidance for Industry Container Closure
Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, May 1999 11. FDA Guidance for Industry Inhalation Drug
Products Packaged in Semi-permeable Container Closure Systems, July 2002 12. FDA Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA, Nov.
1999 13. FDA Guidance for Industry Integration
of Dose-Counting Mechanisms into MDI Drug Products, March 2003 14. FDA Guidance for Industry Nasal Spray and
Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing,
and Controls Documentation, July 2002 15. FDA Guidance for Industry Metered Dose
Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products, October 1998 16、中国药典2005年版二部 17、欧洲药典第四版 18、美国药典28版 六、附录 （一）撞击分级取样器 撞击分级取样器是测定动态雾滴粒度的有效实验方法。该装置依据空气动力学原理，可以将抛物内射出的药物颗粒或雾滴分级截留在不同的取样器中并收集，通过测定不同分馏器中的药物粒度，可以比较全面的了解药物的动态粒度分布，尤其适合测定粒度小的部分的空气动力学颗粒直径分布。为了保证测定的准确性并具有较好的重现性，在使用多级撞击分级取样器测定粒度分布时，需要对撞击器的气流速度、测定持续时间、膨胀室的形状以及容积等进行校对，确定操作步骤、附属设备。此外，测定过程环境湿度和温度对测定的结果也有影响。 （二）喷雾几何学（Plume Geometry） 喷雾几何学研究是评价喷射模式的一种可行方式，可以通过高速照相、摄影等特定技术进行分析，观察气雾剂喷出的药物/雾滴形成的喷雾形状和其随时间的变化。由于喷雾几何法不能区分气雾剂喷出的具体成份，也不能反映雾滴中药物的密度分布情况，只是整体上反应气雾剂喷射模式，可部分作为吸入制剂药物/雾滴分布研究的补充。同时，该项研究有助于更好地反映不同产品间或产品变更前后的药物/雾滴分布情况，降低后续研究工作的风险。 七、著者
《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》课题研究组 |
