五、处方与制备工艺研究 口服缓释制剂的处方与制备工艺研究可参照国家食品药品监督管理局已发布的《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，并结合缓释制剂的特点进行。 （一）处方工艺前工作 1、文献资料调研 由于缓释制剂较普通制剂的技术要求高，处方设计及制备工艺更为复杂，所以需更加注重处方前的文献调研工作，包括对已上市的同类产品的调研，获得尽可能多的信息，为处方工艺设计提供依据。 2、剂型、规格设计 口服缓释制剂最常采用的剂型为片剂和胶囊（填充缓释小丸或颗粒），其他有缓释颗粒、缓释混悬剂等。对于具体药物，需要根据其理化性质特点、临床用药特点、可采用的辅料、工艺设备等情况确定具体剂型。例如亲水凝胶骨架片制备工艺简单，对设备没有特殊要求；膜包衣缓释小丸的释药均一性较好，但对工艺及设备要求较高；渗透泵片在一定程度上可达到恒速释药，但对处方设计、辅料、工艺设备等方面有更高的要求。 口服缓释制剂的每日用药剂量一般应与普通制剂相同，特殊情况下，增加或减少剂量应有充分的依据。在确定每日用药剂量后，可根据拟定的每日给药次数（1次或2次）及具体剂型的特点确定制剂的规格。 3、处方的初步设计 在进行缓释制剂的处方工艺研究前，需要充分了解原料药的性质，如溶解性、稳定性、与常用的辅料的相容性等，以便为选择合适的辅料和制备工艺提供依据。根据原料药和辅料的性质，设计制订几种基本合理的处方，并在此基础上开展筛选和优化。 口服缓释制剂中是否包含速释部分，以及速释部分所占比例，需要结合临床治疗需要和药物的理化性质、生物药剂学性质等来确定，总的目标是制剂的体内释药与血药浓度的经时过程应达到设计要求。 （二）处方筛选和优化指标 1、释放度 释放度是处方筛选和优化的重要指标之一。缓释制剂与普通制剂的最明显差别就是体内释放行为不同，而这种不同一般可以通过体外释放度有所体现，所以在进行缓释制剂的处方筛选和优化时，需要充分重视释放度的考察。 前面已对释放度研究的基本原则和要求进行了阐述。在进行处方筛选和优化时，可能还没有建立释放度检查的最终方法，但应初步建立比较合理的释放度检查方法，即基本可以区分不同产品的质量，具有一定的耐用性。这样，才能够保障处方筛选和优化工作的顺利进行。 在处方筛选和优化过程中，释放度检测方法的合理可行性也可得到进一步的验证，并应结合处方筛选研究中得到的信息，对释放度检查方法进一步完善。 2、其他质量指标 在处方筛选和优化的工作中，也应充分考虑产品的其他性质，如制剂的外观性状、片剂的硬度、压片时颗粒的流动性、可压性、制剂的稳定性等。 3、体内试验结果 体内试验结果是制剂处方的最终验证指标。由于体外释放度测定条件与制剂在胃肠道中的释药环境存在差异，释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况。有时候体外释放行为符合设计要求的缓释制剂，其体内行为可能不完全符合要求。由于制剂最终需要应用于临床，故产品的体内行为是否符合设计要求，是衡量产品质量、处方工艺合理性，甚至释放度检测方法合理性的最终标准。 （三）制备工艺研究 1、工艺设计和研究 在进行工艺设计时，应结合具体品种的特点，选择适宜的制备工艺。由于缓释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需要对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察。 在进行工艺研究的过程中，释放度也是重要评价指标。同时，在工艺研究的过程中，释放度检查方法的合理可行性也得到进一步的验证，并可根据验证的结果进一步完善。 2、工艺的放大 进行工艺放大研究的过程中，需要充分关注对关键工艺参数的控制及其对缓释制剂质量的影响。一方面，为保证放大工艺的可行性，应在小试和中试生产的过程中，对工艺进行充分的研究，确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围。另一方面，为保证工艺放大不影响制剂质量，需要对多批的小试、中试规模和工业生产规模的产品进行全面的质量对比研究，积累数据，以进一步验证工艺的合理性。 六、质量研究与质量标准制定 制剂质量研究工作涉及研究项目的确定、方法的建立及验证、具体项目的研究考察等工作。质量标准的制定涉及标准中收载项目、采用的方法及相关限度要求等的确定。口服缓释制剂的质量研究项目主要包括性状、鉴别、释放度、重（装）量差异、含量均匀度、有关物质、含量测定等。其中释放度研究及其限度确定是口服缓释制剂质量研究与标准制定的重要内容，本指导原则第四部分已做了专门讨论，此处不再赘述。口服缓释制剂其他质量研究及标准制定工作的基本原则与普通制剂一致，有关技术要求可参见《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》。另外，缓释制剂制备工艺中若用到需要控制的有机溶剂（如包衣工艺中采用的有机溶剂），则应进行残留溶剂检查，并根据检查结果及数据积累结果确定是否订入质量标准。相关技术要求可参见《残留溶剂检查的技术指导原则》。 七、稳定性研究 根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验与长期留样试验等。 口服缓释制剂稳定性研究基本原则和方法总体上与普通制剂一致，有关技术要求可参阅《化学药物稳定性研究技术指导原则》。在稳定性考察指标方面，除一般性指标外，还应重点考察释放度的变化。 若稳定性研究结果显示口服缓释制剂的释放度随贮存时间有较大变化，应分析产生变化的原因及对体内释放行为的可能影响，必要时应修改完善处方工艺。 八、参考文献 1. Note for Guidance on Quality of Modified Release Products:
A: Oral Dosage Forms (EMEA，2000） 2. Quality of Prolonged Release Oral Solid Dosage Forms. (EUDRA
VOL 3. In Vitro and In vivo Evaluation of Dosage Forms, USP25,
1088-1090. 4. Guidance for Industry—Extended Release Oral Dosage Forms: Development,
Evaluation, and Application of In Vitro/In vivo Correlations. (FDA, 1997). 5. Guidance for the Design and Evaluation of Oral Prolonged
Dosage Forms.（Ministry of Health and 6. 缓释、控释和迟释制剂指导原则，中国药典2005版二部附录. 九、著者 《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》课题研究组 |
