6.13 人员因素 所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员，包括操作人员、观察人员和维修人员等，每年至少参加一次成功的无菌工艺模拟试验。 模拟试验方案的设计、实施及微生物污染调查应有具备微生物方面专业知识的人员参与。 6.14 不同剂型应考虑的特殊因素 6.14.1 冻干制剂 6.14.1.1 冻干过程的进箱、冻干、出箱操作是冻干制剂无菌工艺一部分，因此应在无菌工艺模拟试验中模拟产品的冻干操作过程。冷冻可能使培养基捕获的微生物受损，影响其生长，因此方案设计时应给予考虑和评估。如影响明显，则不推荐模拟冷冻过程。模拟冻干时，必须考虑真空度、维持时间及温度。一定温度下的真空度会使培养基沸腾，应避免这种情况的发生。 6.14.1.2 模拟冻干操作过程有以下两种模式，企业应基于风险评估设计模拟的方式。 6.14.1.2.1 缩短维持时间模式 即培养基灌装到容器中，半压塞，将容器转移至冻干机内，在冻干机箱体内部分抽真空，维持真空状态的时间短于实际冻干周期，然后箱体破空（可依据产品特性设计破空次数），在冻干机内完全压塞。应当有预防性措施确保培养基保持在有氧状态以免阻碍微生物生长的情况发生。 此模式关注了风险最大的装载和压塞操作，但模拟冻干的时间较短，可能导致污染风险低于正常生产。 6.14.1.2.2 全程维持时间模式 即培养基灌装到容器中，半压塞，将容器转移至冻干机内，模拟正常的生产的冻干时间，在冻干机箱体内全部或部分抽真空，箱体破空，在冻干机内完全压塞，转移至下道工序密封。 此种模式为全程模拟，和实际生产一致。但应关注长时间真空可能导致培养基水分挥发过度，可能降低微生物回收率，且较为费时。 6.14.1.3 应基于风险评估设计模拟试验时培养基在冻干机内放置的位置。 6.14.1.4 抽真空后，通常应采用无菌空气代替惰性气体平衡腔室压力，以利于TSB培养基支持微生物的生长。 6.14.2 悬浊液 6.14.2.1 悬浊液用于不溶性无菌产品，如一些抗生素、疫苗和皮质激素。悬浊液模拟应包含悬浊液使用的工艺及相应的无菌操作。其他具有特殊工艺的悬浊液，模拟程序应该考虑其特殊性。 6.14.2.2 模拟程序应该包括悬浊液生产的特征步骤，如安慰剂的灭菌，无菌粉末的加入和悬浊液的混合等。与液体制剂模拟差别最大之处在于无菌条件下，将无菌模拟介质粉末加入到液体制剂过程。 6.14.2.3 悬浊液的无菌操作与溶液制剂的无菌操作方法类似，但由于悬浊液剂型配制的步骤，会相应增加搅拌器、缓冲罐、管路以及相应的无菌操作等特别之处。上述步骤均应在模拟试验中体现。 6.14.3 软膏/乳膏/乳液/凝胶 6.14.3.1 无菌软膏/乳膏/乳液/凝胶与溶液或悬浊液产品无菌工艺模拟试验类似。模拟过程应涵盖实际操作的工艺。尽量采用被模拟产品的工艺和无菌操作方式。可增加增稠剂等模拟介质使其更接近被模拟产品特性。 6.14.3.2 无菌软膏的模拟通常不同于西林瓶或安瓿瓶的设备上进行。模拟的基本方法是类似于其他剂型的。 6.14.3.3 对于软膏/乳膏/乳液/凝胶产品的模拟特点在于容器的检查时，模拟介质的转出观察需要特别注意。 6.14.4 粉末制剂（无菌粉末分装） 6.14.4.1 无菌产品配方中加入其他无菌物质的过程应被模拟，例如混合、研磨、分装以及其他工序。 6.14.4.2 粉末灌装设备与液体灌装设备差异很大，模拟时常包含液体和/或粉末两种无菌工艺操作。 6.14.4.3 阴性对照 如粉末模拟试验用到无菌液体和无菌模拟介质粉末两种工艺操作，可采用单独模拟一些液体容器作为阴性对照。 粉末无菌工艺模拟试验中模拟介质的模拟可能引起尘埃粒子检测数据超标，可参考实际生产经验，记录与分析粒子粒径，分析粉末灌装时是否会引起尘埃粒子监测数据浮动。 6.14.5 其他剂型 其他一些不常见的剂型，如吸入剂、气雾剂和植入剂等，可参考本指南提供的设计理念，以满足这些剂型的具体要求。 6.15 方案的实施 应依据方案，建立详细的用于实施模拟试验的批记录。批记录的格式应与产品的批生产记录格式相同，包括所有与试验相关信息和操作人员确认签字及原始记录等。方案及批记录应得到质量管理部门的批准，验证实施过程除了严格按照方案及批记录的要求执行外，还应关注以下几方面的因素： 6.15.1 产品容器、胶塞、接触产品的设备和部件应按SOP准备。 6.15.2 为了便于偏差调查，可对完成密封后的模拟产品包装单元进行编号，每一组编号用于追溯到无菌工艺模拟试验的时间及相应的操作。 应对无菌工艺模拟试验过程进行相应的过程监控，确保过程符合方案和批记录的要求。应详细准确记录模拟试验中实施的各种干预，可采取观察或录像（电子采集）等技术对模拟生产的关键过程进行详细记录。 6.15.3 无菌工艺模拟结束，应对与模拟介质接触的设备、容器、部件等进行有效清洁，防止模拟介质残留造成微生物滋生。 6.15.4 模拟试验的结果、评估和结论应形成书面报告并经质量管理部门批准。根据实施记录，为通过模拟验证的人员颁发确认书并规定有效期限。 7. 可接受标准与结果评价 无菌工艺模拟试验可接受标准应当遵循现行GMP无菌药品附录中的有关规定。 7.1出现任何阳性均应进行彻底、规范的调查；在科学评估的基础上采取适当的纠偏措施。 7.2. 即使每次模拟试验的污染率都符合可接受标准，如果连续进行的模拟试验批中反复出现阳性可能意味着无菌生产工艺存在系统性问题，必须得到有效解决。
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