8. 污染调查及纠正措施 8.1 无菌工艺模拟试验出现的任何污染样品，均可视为偏差并彻底调查，并为改进无菌工艺提供数据支持。污染调查流程及方法应在方案中明确规定。 8.2 可通过查看无菌工艺模拟试验的录像或现场记录，还原模拟试验过程中人员操作行为、干预及设备运行等真实状况。对无菌工艺模拟试验实施过程相关的所有记录进行详细调查，并关注各种偏差、验证、变更等。 8.3 所有偏离原始验证状态情况均应逐一评估并说明。检查所有相关人员的培训和资质确认记录。 8.4 建议对模拟试验中发现的微生物进行鉴别，以便开展污染途径调查，并列入企业微生物菌种库。 8.5 调查的关键是查找污染来源，结合调查需要，应制定一个完整的取样和微生物鉴别计划，调查过程应有记录并归档。调查结果应形成书面报告并得到质量管理部门的批准。 8.6 如调查找到明确的原因，应制定纠正预防措施，并再次进行模拟试验，以证明措施的有效性。如调查无法找到根本原因，应对生产工艺过程的无菌控制开展系统性评估，在现有模拟试验方案的基础上增加取样点和频次，以获得更多数据支持原因调查，同时应适当增加试验批次。
9. 模拟试验的周期与再验证 9.1 新建无菌生产线，在正式投产之前，每班次应当连续进行3次合格的模拟试验。 9.2 正常生产期间应当按照每条生产线每班次每半年进行一次试验，每次至少一批。对于因其他原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟试验。 9.3 如是再验证，日常生产中，针对微生物污染事件而制定了纠正措施，在模拟试验时，可对纠正措施的有效性给予确认。本指南推荐在某些情况下，可适当考虑挑战无菌生产周期的末端。 9.4 空气净化系统、生产用设备、无菌生产工艺及人员重大变更，或设备的重大维修后，应通过风险评估确定无菌工艺模拟再试验的批次数。 9.5 应充分评估生产线的风险，在发现设施、人员、环境或工艺的持续监测出现不良趋势或无菌不合格时，也应考虑再次进行模拟试验。
10. 无菌工艺模拟试验的局限性 10.1 成功的无菌工艺模拟试验是允许正式生产的必要条件，但应注意其局限性。 10.2 以现行药品GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，低于规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌控制的合理性。 10.3 虽然可通过培养基模拟灌装试验来评估无菌生产工艺的可靠性。但当产品无菌检查出现阳性时，不能以模拟灌装试验结果，排除生产过程所带来的污染可能性。
11. 术语 无菌生产工艺：物料、器具经过灭菌处理，并在无菌防护下加工获得最终产品，且产品装入其最终容器后不再进行任何灭菌处理。 无菌工艺模拟试验：正常生产的灌装程序，用模拟介质代替产品，来模拟无菌生产的试验过程。 TSB（Tryptone Soy Broth Medium）：胰酪大豆胨液体培养基，用于真菌和需氧菌培养。 FTM（Fluid Thioglycollate Medium）：液体硫乙醇酸盐培养基，用于厌氧菌和需气菌培养。 最差状况：一组条件，包括工艺限度和环境限度，也包括那些可能引起工艺或产品失败的机会，但这些条件不一定会引起产品或工艺失败。 好氧微生物：微生物能在新陈代谢中利用氧作为最终的电子接受体，只有在有氧的存在下微生物才能够生长。 厌氧微生物：微生物在新陈代谢中，不能利用氧作为最终的电子接受体，只有在缺氧的存在下微生物才能够生长。 CFU：菌落形成的个体，有单一或多个细胞形成的可见结果的微生物生长体。 阳性：在培养之后，测试的样品出现可以明显发现的微生物生长。 班次：工作和生产的预订周期，通常少于12小时，工人进行换班。 安慰剂：没有促生长作用的其他介质。
12. 参考法规与指南 [1]《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录； [2]《中华人民共和国药典》（2015版）中国医药科技出版社； [3] PDA technical Report No.22 Revised Process Simulation for Aseptically Filled Products； [4] PDA technical Report No.28 Revised Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals; [5] PDA technical Report No. 44 Quality risk management for aseptic processes； [6] PIC/S Recommendation on the Validation of Processes; [7] ICH Q9 Quality Risk Management； [8] WHO Technical Report Series，No.937。 |
