6.4 重复使用液体除菌过滤器在设计和制造时，一般只考虑了在单一批次中的使用情况，或者在多批次连续生产周期内使用的情形。但是在实际工作中，有时过滤器被使用在多批次、同一产品的生产工艺中。一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为：用于同一液体产品的多批次过滤。以下情况都属于液体过滤器重复使用情况： （1）批次间进行冲洗 （2）批次间冲洗和灭菌 （3）批次间冲洗、清洗和灭菌 在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。风险因素包括：细菌的穿透、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响、过滤器过早堵塞、过滤器组件老化引起的性能改变等。评估应考虑个体化差异，提供充分的验证和数据支持，在使用过程中应持续监测。 6.5气体过滤器特殊考虑因素由于滤膜的疏水性，气体过滤器可使气体自由通过。但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。如有必要，应在过滤管线上的合理位置安装冷凝水排放装置。对于罐体呼吸用过滤器，应根据实际情况决定是否安装加热套，以保证气体顺利通过滤芯。 6.6 一次性过滤系统因为一次性过滤系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认：外包装是否完好；产品仍在有效期内；包装上具有预灭菌标签且能判断已经过预灭菌处理；以及组件正确性；是否破损、明显的异源物质等。 安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。 在决定一次性过滤系统使用前是否进行完整性测试时，应基于以下因素进行风险评估（但不局限于以下因素）： Ÿ 评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性 Ÿ 评估额外增加的组件和操作引入污染的风险 Ÿ 检测到潜在破损的可能性 Ÿ 进行使用前-灭菌后完整性测试时，破坏过滤器下游无菌的可能性 Ÿ 润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性 Ÿ 额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响
7.减菌过滤工艺相对于除菌过滤，减菌过滤是通过过滤的方法将待过滤介质中的微生物污染水平下降到可接受程度的过滤工艺。 减菌过滤通常设计在：终端灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前端，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤工序前端。减菌过滤的目的是使产品最终灭菌前或除菌过滤前的微生物污染水平符合预期。 减菌过滤系统应采用孔径0.45微米或0.22（或以下）微米的过滤器，以获得可接受的微生物污染水平。过滤系统的设计应以工艺参数和结果可控为目标，综合考虑：过滤器的尺寸、过滤药液量、过滤时间、过滤压差、药液的接收和储存的方式和时间等要素。由于过滤前后的药液是非无菌的，设计时应注意药液中微生物污染水平的变化。 应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响。减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分。 减菌过滤的正常运行是保证产品最终灭菌前（或除菌过滤前）的微生物污染水平符合可接受程度的重要措施。减菌过滤工艺验证应包括化学兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。应建立相应的标准操作规程来规范过滤器的使用，如安装、系统连接、消毒或灭菌、完整性测试等操作；应制定减菌过滤工艺的关键工艺参数，如过滤压差，过滤时间等。 重复使用过滤器滤芯时，也应进行清洗效果，最多灭菌（或消毒）次数等验证等。重复使用滤芯应对待过滤介质无不良影响，不增加产品污染和交叉污染的风险。重复使用的滤芯不得用于不同种类的产品，应制定标准操作规程管理重复使用滤芯的清洗、灭菌、储存、标识等重要事项。
8.术语解释（1）微生物污染水平：存在于原料、原料药起始物料、中间体或原料药中微生物的种类及数量。 （2）吸附：待过滤介质中的某些成分粘附在滤膜（或滤器）上的过程，可能影响待过滤介质的成分和浓度。 （3）除菌过滤器：根据ASTM 838-15，用挑战水平大于等于1×107cfu/cm2有效过滤面积的缺陷型假单胞菌对过滤器进行挑战，经过适当验证，可以稳定重现产生无菌滤出液的过滤器。 （4）有效过滤面积：可用于过滤工艺介质的过滤器总表面积。 （5）冗余过滤：为降低除菌过滤的风险而采用的一种多级过滤系统。即在最终除菌过滤器之前安装一级已灭菌的除菌级过滤器，并保证这两级过滤器之间的无菌性。在冗余过滤系统中，靠近最终灌装点的一级一般称为主过滤器。前面一级称为冗余过滤器。在符合冗余过滤的条件下，当主过滤器完整性测试失败时，冗余过滤器通过测试，产品仍可以接受。 （6）序列过滤：通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式。 （7）完整性测试：与过滤器/过滤装置的细菌截留能力相关的一种非破坏性物理测试。 （8）无菌连接：在非无菌环境下连接两个或多个独立的系统而不破坏系统无菌性的连接方式。 （9）屏障过滤器：同时含有疏水性和亲水性滤膜，可同时过滤气体和液体的过滤器。 （10）化学兼容性试验：过滤器与被过滤介质之间有无不良的反应和相互作用的测试。 （11）一次性过滤系统：一种过滤工艺设备解决方案，通常由聚合材料组件装配而成，形成一个完整的过滤系统，用于单次或一个阶段性生产活动，单次使用后即抛弃。 （12）可提取物：在极端条件下（例如有机溶剂、极端高温、离子强度、pH、接触时间等），可以从过滤器及其他组件材料的工艺介质接触表面提取出的化学物质。可提取物能够表征大部分（但并非全部）在工艺介质中可能的潜在浸出物。 （13）最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。 （14）浸出物：在存储或常规工艺条件下，从接触产品或非接触产品的材料中迁移进入药物产品或工艺流体中的化学物质。浸出物可能是可提取物的一个子集，也可能包括可提取物的反应或降解后产物。 （15）模型溶剂：与实际药品成分的物理、化学性质相同或相似的萃取溶剂。实际药品的pH、合适浓度的有机溶剂和有机溶质均为模型溶剂选择的依据。 （16）起泡点：气体从被充分润湿的多孔滤膜中的最大膜孔挤出并形成连续稳定或大量的气体时所需要的最小压力。 （17）扩散流\前进流：施加一个低于起泡点的气体压力，气体分子通过充分润湿的膜孔扩散至滤膜下游的气体流速。 （18）水侵入法测试：是在一定压力下，测量干燥疏水性滤膜对水润湿的抵抗力。即在低于水突破（水被压通过）压力下，测量少量但可测的液面下降所形成的“表观”水流量。 （19）多批次连续生产：中间不清洗，不灭菌的连续运行多批次的生产模式。 （20）最终灭菌：对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生物的存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6的生产方式。通常采用湿热灭菌方法的标准灭菌时间F0值应大于8分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
9.参考法规与指南[1]《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录； [2] PDA Technical Report No.40，Sterilizing Filtration of Gases； [3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids； [4] USFDA Guidance for Industry，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice，2004； [5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2008。 |
