6.8 干预设计 6.8.1 概念 干预是指由操作人员按照相关规定参与无菌工艺生产有关的所有操作活动。干预可分为固有干预和纠正性干预。固有干预是指常规和有计划的无菌操作，如环境监控、设备安装或容器更换等；纠正性干预是指对无菌生产过程的纠正或调整，如更换部件、设备故障排除等。 6.8.2 原则 无菌生产过程各种允许的干预活动应该文件化，明确规定正常生产活动和干预活动，模拟试验中干预设计应与实际的生产活动保持一致，模拟试验不应挑战不合理的干预，以证明其合理性。在模拟试验方案中应制定干预清单和实施计划，模拟试验时逐一实施并记录。 6.8.3 干预类型及频次 6.8.3.1 模拟试验方案中应明确规定固有干预和纠正性干预（如维修、故障停机、设备调试）的类型、频次。 6.8.3.2 固有干预及经常发生的纠正性干预应在每次模拟中都实施，偶发性的干预可周期性的模拟。如无菌生产过程意外暂停或重启、无菌状态下设备、设施偶发故障排除等。 6.8.3.3 模拟试验应设计并实施足够多的纠正性干预。干预频次的设计应考虑生产过程按比例覆盖模拟试验的全过程。 6.8.3.4 对于无菌取样过程，应考虑分布在分装的前、中、后阶段，调整装量、取样、重复密封过程均应考虑模拟，并为生产过程中处理该类问题提供参考。 6.8.4 人员 实施干预的人员（应包括操作、维修人员等）应经过相关的培训和考核，能够按规定的程序实施各种干预。标准化的固有干预可由部分操作人员实施并据此评价其他人。对于复杂操作，如分装机装配或故障排除等，每个从事此类操作的人员都应在试验过程进行模拟，操作条件不应优于日常生产的操作条件。 6.8.5 干预后产品（容器）的处理 实际工艺中如明确规定受干预影响的产品（容器）应从生产线上剔除，在模拟试验时也可剔除，模拟试验时产生的这类产品（容器）可不培养。无需培养的培养基应予以记录并评估其合理性。如在干预发生前已经密封，但在日常生产中按规定不需要剔除的产品，模拟试验时也应保留、培养并纳入评估。 6.8.6 记录 模拟试验过程中的所有干预必须记录，用以评估干预对无菌保证的影响。纠正性干预记录的内容至少应包括纠正性干预的类型、位置、次数；固有干预记录至少包括干预内容和发生频率等信息。 6.9 容器规格 对于生产线存在多种相似的容器规格（如：同一品种的不同容器规格）时，应通过风险评估选择模拟的容器规格，通常选择最小和最大尺寸的容器进行模拟。特殊规格的容器应考虑单独进行模拟。 6.10 培养与观察 6.10.1 模拟介质的处理 无菌工艺模拟试验结束后，应对所使用的模拟介质（培养基、安慰剂）进行全部处理和培养。非培养基模拟介质可通过适当的无菌过滤器系统将微生物转移至滤膜或其他便于培养、观察的介质上，之后滤膜或其他介质浸入培养基内进行培养；也可在最终包装容器内加注无菌培养基进行培养。培养基的浓度应能支持潜在微生物的生长，如：TSB一般浓度控制在3%水平。 6.10.2 培养条件 6.10.2.1 应对容器翻转、倒置等，确保培养基接触容器（包括密封件）的所有内表面。培养时间至少14天。可选择两个温度进行培养：在20℃—25℃培养至少7天，然后在30℃—35℃培养至少7天。如选择其他培养计划，应有试验数据支持所选培养条件的适用性。在整个培养期间应连续监控培养温度。 6.10.2.2 如实际生产过程中，分装容器内需要填充惰性气体，在模拟试验过程应考虑用无菌空气替代，避免影响微生物生长。 6.10.2.3 如必须采用惰性气体用于模拟厌氧无菌工艺（氧气浓度低于0.1%）及培养厌氧微生物，应确认惰性气体与所选培养基的组合，能够支持微生物的生长。 6.10.3 培养后的检查 6.10.3.1 培养结束后，应对所有模拟灌装产品逐一进行无菌性检查，通常应在合适的照度下进行目视观察。 6.10.3.2 在培养期间定期观察培养基的培养情况，如在培养期间发现异常情况时应进行进一步调查。如在检查中发现密封缺陷的灌装产品，应进行适当的原因调查并采取纠正措施。 6.10.3.3 培养容器不透明时，应考虑将转移至透明容器观察，以确保有阳性时能被观察到。 6.11 计数与数量平衡 为保证模拟试验结果的可靠性，应对各阶段灌装数量进行准确计数，如灌装数量、干预剔除数量、培养前数量和培养后无菌检查数量，各阶段数量应平衡。如发现不平衡，应调查原因并判断本次模拟试验结果的有效性。 6.12 环境及监控 6.12.1 环境监控方案设计 应通过风险评估确定日常生产环境监控的各要素，如取样点、取样对象、取样频率、警戒和纠偏标准、实施方法等。模拟试验时应采用与日常生产相同的环境监控方案为基础，模拟生产状况，包括采样仪器、耗材的转移、消毒等，任何异于日常环境监控的情况都应有说明和记录。 与实际生产过程相比，模拟试验中的环境监控应考虑增加额外的监测环节，如人员监测。 6.12.2 环境监控数据处理 6.12.2.1 环境（包括人员）监控的数据结果用于评估模拟生产过程中的环境条件是否适宜于生产。当模拟试验出现阳性结果时，环境监测数据可用于进行根本原因的调查。 6.12.2.2 模拟试验时发生的环境偏差并不是模拟试验成功的否决条件，是否通过试验取决于调查的结果。环境监测结果异常时，即使试验结果成功，也应进行必要的调查和纠正。即使最终决定在环境监控结果超出纠偏标准时无菌工艺模拟试验依然通过，也不意味着日常生产可以在同等环境偏差的条件下进行。 6.13 人员因素 所有被授权进行无菌操作的人员，包括生产操作人员、监督人员和维修人员等，每年至少参与一次成功的无菌工艺模拟试验。
7. 可接受标准与结果评价 无菌工艺模拟试验可接受标准应当遵循现行GMP无菌药品附录中的有关规定。 7.1 应采用定性标准判定模拟试验结果，定性标准意味着模拟试验只接受零污染的结果，排除了定量标准中识别微生物污染来源的困惑和潜在不确定性风险。 7.2 应通过评估确定模拟介质的预期收率，并作为模拟试验结果可接受标准之一。
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