8. 污染调查与纠正措施 8.1 无菌工艺模拟试验存在污染，即意味着无菌保证可能存在问题，出现的任何污染样品均应视为偏差并彻底调查，并为改进无菌工艺提供数据支持。 8.2 可通过查看无菌工艺模拟试验的录像或现场记录，还原模拟试验过程中人员操作行为、干预及设备运行等状况，有利于分析问题的来源。对无菌工艺模拟试验实施过程相关的所有记录进行详细调查，并关注各种偏差、验证、变更等，所有偏离原始验证状态情况均应逐一评估并说明。检查所有相关人员的培训和资质确认记录。 8.3 建议对模拟试验中发现的微生物进行鉴别，以便开展污染途径的调查，并列入企业微生物菌种库。 8.4 调查的关键是查找污染来源，结合调查需要，应制定一个完整的取样和微生物鉴别计划，调查过程应有记录并归档。调查结果应形成书面报告并得到质量管理部门的批准。 8.5 如调查找到指定的原因，应制定纠正预防措施，并再次进行模拟试验，以证明措施的有效性。如调查无指定原因，应对生产工艺过程的无菌控制开展系统性评估，在现有模拟试验方案的基础上增加取样点和频次，以获得更多数据支持原因调查，同时应适当增加试验批次。
9. 模拟试验的周期与再验证 9.1 新建无菌生产线，在正式投产前，每班次应当连续进行3次合格的模拟试验。 9.2 正常生产中，每班次每半年应至少进行一次模拟试验。对于因停产的生产线，在恢复正式生产前应考虑进行无菌工艺模拟试验。 9.3 空气净化系统、无菌生产用设备设施、无菌工艺及人员重大变更或设备的重大维修后，应进行风险评估确认再模拟试验批次。 9.4 应充分评估生产线的风险，在发现设施、人员、环境或工艺的持续监测出现不良趋势或无菌不合格时，也应考虑再次进行模拟试验。
10. 无菌工艺模拟试验的局限性 无菌工艺模拟试验虽然基于无菌风险而开展的，但考虑到每次无菌操作过程的唯一性，成功的无菌工艺模拟试验是允许正式生产的必要条件，但应注意其局限性。 10.1 以现行药品GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，低于规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌控制的合理性。 10.2 虽然可通过培养基模拟灌装试验来评估无菌生产工艺的可靠性。但当产品无菌检查出现阳性时，不能以模拟试验结果，排除生产过程所带来的污染可能性。 10.3 模拟试验过程引入了模拟介质，存在残留或促进微生物滋生的潜在风险。因此，模拟试验完成后模拟介质应进行清洁和有效性确认。
11. 术语 无菌原料药：法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药。 无菌工艺：物料、器具经过灭菌处理，并在无菌防护下加工获得最终产品，且产品装入其最终容器后不再进行任何灭菌处理。 无菌工艺模拟试验：用模拟介质代替产品，模拟无菌工艺过程，来评估无菌生产过程的无菌保障水平。 “密闭”系统：是指系统在使用前采用经验证的灭菌程序进行在线灭菌或密闭后灭菌，并在一个完整生产周期内能够耐受压力或真空，系统泄漏率维持在规定范围内，以保证系统的完整性。 模拟介质：可用于替代无菌原料药模拟无菌工艺过程的物料，如培养基、安慰剂等。 TSB（Tryptone Soy Broth Medium）：胰酪大豆胨液体培养基，用于真菌和需氧菌培养。 安慰剂：是一种“模拟的无菌原料药”。其物理特性与无菌原料药相似，但无促生长作用。 FTM（Fluid Thioglycollate Medium）：硫乙醇酸盐液体培养基，用于厌氧菌和需气菌培养。 最差状况：一组条件，包括工艺限度和环境限度，也包括那些可能引起工艺或产品失败的机会，但这些条件不一定会引起产品或工艺失败。
12. 参考法规与指南 [1]《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录； [2]《中华人民共和国药典》（2015版）中国医药科技出版社； [3] PDA technical Report No.22 Revised Process Simulation for Aseptically Filled Products； [4] PDA technical Report No.28 Revised Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals; [5] PDA technical Report No.44 Quality risk management for aseptic processes； [6] PIC/S Recommendation on the Validation of Processes; [7] ICH Q9 Quality Risk Management； [8] WHO Technical Report Series，No.937。 |
