四、质量研究及稳定性研究 除遵循化学药物质量研究的有关指导原则外，多组分生化药物质量研究应紧密结合工艺和生化药的特点，充分考虑产品安全性，进行全面的质量研究。 1.质量研究及质量标准 （1）质量研究项目 质量研究一般分为性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定等几方面。多组分生化药物的质量研究项目应全面，尽量对各组成成分进行定性与定量研究。 多组分生化药物可能包含的组分种类较多，如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、激素、生长因子、脂质、核酸及其降解产物等，鉴别项目应尽可能对所含组分进行特征性鉴别，如果组成过于复杂，应至少明确所含的起药效的主要成分。 检查项目的设置随不同制剂会有差别。重点关注安全性指标和杂质。由于原材料为生物来源，成品中含有各种生化物质，为保证注射给药的安全，一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。 多组分生化药组成复杂，为保证产品质量的相对均一，应研究采用合适的分析方法控制产品的主要成份。例如对于多肽类药物，可采用指纹图谱的方法控制各多肽的种类及与主成分的相对含量。同时为保证药品安全，应对杂质进行深入的研究，保证其类别不多于已上市产品，含量限度不高于已上市产品。例如，终产品为糖类，则一般应对其中含有的脂类、蛋白、核酸等进行检查和控制。其他的检查项目需充分考虑到产品的不同特点进行，如产品为不同分子量所组成的聚合物，则应进行分子量及分子量分布检查。制备工艺中如使用有机溶剂，则应注意对有机溶剂残留量的检查。 含量测定应涵盖起药效的主要组分。如终产品具有生物活性，则应建立起生物活性测定方法，测定指标应跟药物的治疗作用密切相关，对于有多种治疗作用的生化药，应建立起不同的生物活性测定方法。 （2）分析方法 分析方法的选择和验证可参照化学药品及生物制品的有关指导原则，重点关注方法的专属性、灵敏性、耐用性。 常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值、澄清度与颜色、干燥失重、水分、分子量及分布、细菌内毒素、热原、无菌、异常毒性、降压物质、不溶性微粒、重金属、含量均匀度等。但由于生化药组成复杂，对测定方法可能有干扰，应注意药典方法是否适用，必要时进行修订。 当常规化学测定方法较难建立时，可使用符合要求的生化测定方法和技术，如酶法、免疫法等。必要时，还需建立特定的生物测定方法，用于活性测定和毒性测定。 （3）质量标准 由于多组分生化药物组分复杂，必须结合起始原料和工艺过程的控制，才能较有效地控制质量，保证质量一致性。可参照生物制品制检规程，将起始原料、中间体、原液的质量要求、以及工艺过程纳入质量标准，以尽可能对产品进行全面质量控制。 标准中应收入注射剂的常规检验项目，如性状、鉴别、pH值/酸碱度、澄清度与颜色、干燥失重/水分、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、装量、含量测定等。 涉及到多组分生化药特性的安全性指标应订入标准，如过敏物质、降压物质、异常毒性等。如前所述，活性测定是反映产品质量的重要内容，有时比含量测定更具专属性，应尽量将活性测定项目订入质量标准。为保证申报品种的物质基础与已上市相关品种保持一致，应在全面质量对比研究的基础上，在质量标准中订入杂质检查项目。 质量标准所收载的项目限度的确定应遵循化学药物的一般原则。 2.稳定性研究 稳定性研究可参照化学药品的稳定性研究技术要求，多组分生化药物注射剂的稳定性研究注意以下特点。 （1）稳定性考察指标的选择 多组分生化药物注射剂一般采取无菌操作工艺，同时其所含的组分均为动物或人体内源性物质，有可能起到细菌培养基的作用，因此无菌和热原/细菌内毒素等是必须要考察的指标。在放置过程中可能会发生较为复杂的降解反应或化学反应，因此除了常规检查指标外，应进行安全性指标如过敏物质、降压物质、异常毒性等考察，以全面反映产品的稳定性。 （2）放置条件的选择 生化药物稳定性影响因素较多，尤其是对温度较为敏感，因此多数生化药物注射剂需要在低温下保存。稳定性试验中的放置条件需要仔细设计，如加速试验条件的选择往往需要考察多个温度下的稳定性，以确定长期稳定性试验的条件。 （3）有效期的确定 有效期的确定原则同化学药物。但由于部分多组分生化药物不够稳定，一般以长期试验的结果来确定有效期，而不再根据加速试验的结果外推有效期。
五、药理毒理研究 在已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致，且产品中各成分（包括有效成分）明确且可控的前提下，对于注册分类5或6类的多组分生化药注射剂可以借鉴已上市相关品种的药理毒理研究信息；而对于注册分类2的品种，还应按照法规的要求进行相应的药理毒理研究。如果药学研究不能证明物质基础的一致性，则应按照相应的注册分类要求进行申报。
六、临床研究 如果已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致，且产品中各成分（包括有效成分）明确且可控，则可以按照法规的相关要求进行验证性或桥接性临床试验。
七、说明书和标签撰写 多组分生化药的说明书应该体现自身产品的特点。说明书的撰写须遵循化学药品说明书和标签的一般要求，并重点关注以下方面： 【药品名称】鉴于本品为多组分，须详细说明本品的来源与主要成分，并阐明起主要药效作用的成分。 【药理毒理】应根据试验结果撰写。 【适应症】【用法用量】应根据临床试验定位和结果确定适应症的目标人群，不能超出临床试验的范畴。 【不良反应】应基于临床试验的结果，并兼顾已上市同类产品说明书的内容。 【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【老年患者用药】【儿童用药】【药物相互作用】可以参考已上市同类产品说明书的内容。同时检索有关文献，以丰富此部分内容。 |
