九、仿制化学药品注射剂的技术要求 对于仿制的注射剂，已上市产品的安全性、有效性和质量控制信息是研究与评价的重要基础，上述信息的充分与否决定了该类注射液研究工作的深度和广度。 （一）可获得已上市产品系统的临床研究和评价信息 在保证仿制产品质量不低于已上市产品质量的前提下，可以桥接已上市产品的临床研究和应用信息对仿制产品的安全性、有效性进行评价。因此，仿制产品的研究和评价应重点关注和已上市产品的质量对比、完善质量控制要求方面。 1.关注规格的选择 仿制产品的规格一般应当与同品种上市规格一致，同时还应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，并应符合国家有关规定。 2.加强原料药、辅料质量的控制 原料药、辅料的使用原则及质量控制要求参见本技术要求的第三部分。 3.关注处方及制备工艺与已上市产品的异同 如果研制产品的处方工艺与已上市产品一致，并且原料药质量、辅料规格和质量也一致，在已验证研制产品与已上市产品质量一致的前提下，一般可不要求进行临床研究。 如果研制产品的处方工艺与已上市产品不一致，但原料药质量一致，所用辅料均为注射制剂常用的辅料，其用量也在常规用量范围内，制剂工艺为常规工艺，一般认为对研制产品安全性影响较少。但由于不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在的相互作用，需进行相应的非临床安全性研究，主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用的辅料为非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影响，需先进行非临床安全性研究，再进行相应的临床研究。 特别需要注意的是，对于仿制产品的处方、制备工艺、工艺稳定性、以及灭菌工艺的验证等技术要求应符合当前的认知和一般原则，不宜简单地和已上市产品进行类比。如果根据目前的认知，已上市产品的处方工艺等存在尚需改进完善之处，在确定其仿制价值的基础上，仿制该产品时应通过充分的研究予以完善。 4.重视质量对比研究，完善质量控制方法 仿制药的质量研究和质量标准制订的一般原则可以参考《化学药品仿制研究技术指导原则》，并注意以下问题： （1）质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要方法，同时，通过质量对比研究，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品完善质量控制的方法提供依据。 对于注射剂，杂质研究是质量对比研究的重要内容。如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验；如果国家标准中未规定杂质的限度，研制产品的杂质含量不能高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得增加，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果难以获取上市产品进行质量对比研究，同时国家药品标准尚需完善，则仿制产品质量研究应按照新药的技术要求，参照《化学药物杂质研究的技术指导原则》进行相关研究。 （2）质量标准的制订应符合《化学药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则》等要求的一般原则，并要注意分析质量对比研究的结果、国家药品标准的完善程度、研制产品的特点等。 要注意在国家药品标准基础上，根据产品特点和质量提高的要求，不断完善检测项目、优化检测方法、严格限度要求，更好地控制批间和有效期内产品质量的一致性，以更好地保证产品的安全性、有效性。例如，静脉注射制剂，如国家标准中未收入有关物质、细菌内毒素或热原检查的，一般应增订；国家标准中收载的有关物质检查方法专属性、灵敏度不够的，应进行研究优化。 5.稳定性研究 对于仿制的注射剂，其稳定性应不低于已上市同品种，例如需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。 同时需要注意：（1）一般情况下，不能仅依据三批样品的稳定性研究结果即删减质量标准中的检测项目，例如不能依据稳定性研究结果显示有关物质没有明显变化，即在质量标准中不订入有关物质检查。（2）也不能仅依据稳定性研究结果来放宽质量标准中一些项目的限度要求。（3）有效期应根据长期留样试验结果确定，一般情况下有效期不能超过长期留样的时间。 6.临床前安全性研究和临床研究的要求 由于注射给药特殊安全性试验和具体品种相关，一般情况下均应进行该项研究。 对于其他临床前安全性研究和临床研究的要求，应视药学研究的结果确定。 （二）无法获得已上市产品系统的临床研究和评价信息 当无法获得已上市产品系统的临床研究和应用信息作为仿制产品安全性、有效性评价的基础时，应按照新药研发的思路对仿制产品进行全面的质量控制、安全性和有效性研究。 1.如果上市产品已在国内临床上广泛应用，不良反应信息较为完整，不良反应可以接受，在仿制时，应重点关注对有效性的验证、和已上市产品安全性指标的质量对比、完善质量控制要求等方面。在完善药学研究的基础上，进行必要的临床试验验证其有效性，并根据临床试验结果进一步完善使用说明书。 2.如果已上市产品未在国内临床上广泛应用，或未进行良好的不良反应监测，对其安全性信息掌握较少，在仿制时，应进行全面系统的药学、药理毒理和临床研究，以对其有效性和安全性进行验证，在此基础上建立可靠的质量控制体系，并完善说明书。 3.如果国外有相同产品上市，对其技术要求可以参照国外已上市但国内尚未上市类药品的技术要求。 （三）特殊注射剂 由于此类注射制剂质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可导致活性成分的形态、粒径大小、分布等差异，引起药物在体内分布和消除的差异，即使已上市产品有系统的临床研究和评价信息，也需要进行临床研究以验证研制产品与已上市产品临床治疗学上的一致性。
十、化学药品注射剂说明书和标签内容的技术要求 药品说明书是包含药学、药理学、药代动力学、毒理学、临床医学等有关药品安全性、有效性的重要科学数据、结论等信息，用以指导安全、正确、合理使用药品的技术性文件。撰写及修订说明书和包装标签时，在符合国家食品药品监督管理局相关规定（如：国家食品药品监督管理局令第24号《药品说明书和标签管理规定》）的基础上，需要高度关注说明书信息的来源，科学、合理地采集相关信息。 第一，对于国内外均没有上市的药物，其说明书应根据系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。说明书中所采集的信息不能超出已完成的试验范围，尤其是适应症和用法用量，和安全性相关的信息应尽可能全面。 第二，对于由其他途径给药改为注射途径给药的创新制剂，其说明书主要应根据注射剂自身的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。适应症和用法用量不能超出注射剂已完成的试验范围，但和安全性相关的项目应注意收入原剂型的相关信息。 第三，对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国外已有系统的临床研究和评价信息，其说明书主要参考国外上市（医生用）说明书，并结合国内验证性临床试验所获取的信息撰写，需要注意适应症和用法用量一般不能超出国内已完成的试验范围。 第四，对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国外没有系统的临床研究和评价信息，其说明书应主要根据国内进行的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写，但应注意收入国外产品的相关安全性信息。 第五，对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国内有系统的临床研究和评价信息，其说明书主要参照国内上市最新版说明书撰写。需要进行临床研究的品种，还要结合自身临床试验所获取的信息进行完善。 第六、对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国内缺乏系统的临床研究和评价信息，其说明书应主要根据研制产品自身进行的临床试验和非临床试验结果撰写，尤其是适应症和用法用量，但应注意收入国内同品种已有的临床安全性信息。 |
