国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂灭菌和无菌 工艺研究及验证指导原则（试行）》的通告（2020年第53号）
为促进化学药品注射剂的研究和评价工作，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予以发布，自发布之日起施行。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年12月30日
附： 化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）
目录 一、概述......................................................3 二、注射剂湿热灭菌工艺..........................4 （一）湿热灭菌工艺的研究......................4 1.湿热灭菌工艺的确定依据................ 4 2.微生物污染的监控 ...........................7 （二）湿热灭菌工艺的验证................ 9 1.物理确认 ........................................... 9 2.生物学确认 .......................................13 3.基于风险评估的验证方案设计...............16 三、注射剂无菌生产工艺..........................16 （一）无菌生产工艺的研究......................16 1.除菌过滤工艺的研究 .............................16 2.无菌分装工艺的研究 ..............................18 （二）无菌生产工艺的验证.......................19 1.除菌过滤工艺验证 ..................................19 2.无菌工艺模拟试验 ..................................22 四、附件........................................................25 五、参考文献................................................26
一、概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中严格执行药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。 本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的最终灭菌工艺（Terminal Sterilization Process）和无菌生产工艺（Aseptic Process）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。本指导原则主要适用于注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。 本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、注射剂湿热灭菌工艺 （一）湿热灭菌工艺的研究 1.湿热灭菌工艺的确定依据 灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件 1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。湿热灭菌法系指将物品置于灭菌设备内利用饱和蒸汽、蒸汽-空气混合物、蒸汽-空气-水混合物、过热水等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。 注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即 F0（标准灭菌时间）值大于等于 12 分钟的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即 F0值大于等于 8 分钟的灭菌工艺。如果 F0值不能达到 8 分钟，提示选择湿热灭菌工艺不合适，需要考虑无菌生产工艺。 以上两种湿热灭菌工艺都可以在实际生产中使用，具体选择哪种灭菌工艺，在很大程度上取决于产品的热稳定性。药物是否能耐受湿热灭菌工艺，除了与药物活性成分的化学性质相关外，还与制剂的处方、工艺、包装容器等密切相关，所以在初期的工艺设计过程中需要通过对药物热稳定性的综合分析来确定湿热灭菌工艺的可行性。 一般而言，需要通过各个方面的研究，使药物尽可能地可以采用湿热灭菌工艺。只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后，药物活性成分依然无法耐受湿热灭菌工艺时，才能选择无菌生产工艺。任何商业上的考虑均不能作为不采用具有最高无菌保证水平的最终灭菌工艺的理由。 1.1 药物活性成分的化学结构特点与稳定性 通过对药物活性成分的化学结构进行分析，可以初步判断药物活性成分的稳定性，如果其结构中含有一些对热不稳定的化学基团，则提示该药物活性成分的热稳定性可能较差。在此基础之上，还应该通过设计一系列的强制降解试验对药物活性成分的稳定性做进一步研究确认，了解在各种条件下可能发生的降解反应，以便在处方工艺研究中采取针对性的措施，保障产品能够采用湿热灭菌工艺。对于一般降解杂质，不应仅仅因为其含量超过 ICHQ3A、Q3B 指导原则规定的限度，就排除湿热灭菌工艺而不进行论证，如果一般降解杂质确证为代谢产物或其含量水平已经过确认在可接受的范围内，仍推荐采用湿热灭菌工艺。 1.2 处方工艺 在对药物活性成分的化学结构特点与稳定性进行研究的基础上，可以有针对性地进行处方工艺的优化研究。例如采用充氮工艺或在处方中加入适宜的抗氧化剂来减少氧化杂质的产生；选择利于药物活性成分稳定的 pH 值范围、溶剂系统、辅料等；通过灭菌时间和灭菌温度的调整来筛选药物活性成分可以耐受的湿热灭菌工艺条件等。 1.3 包装系统 注射剂包装系统的选择和设计也是可能影响湿热灭菌工艺条件选择和最终无菌保证水平的重要因素。研究中需要结合产品特性、包装系统的相容性、以及灭菌器的灭菌原理等，对包装系统的种类、性状、尺寸进行筛选，保证所选的灭菌工艺条件不会对包装系统的密封性和相容性产生不利的影响，如包装系统的变形、破裂，或者浸出物超过可接受的水平等。应该注意的是，使用热不稳定的包装系统不能作为选择无菌工艺的理由。 1.4 注射剂的稳定性研究 无论使用何种设计方法，都需要进行最终灭菌产品的稳定性研究。考察最终灭菌工艺对产品稳定性影响的指标可包括有关物质、含量、pH 值、颜色以及产品的其它关键质量属性。 灭菌时，微生物的杀灭效果和药物活性成分的降解程度都是温度和时间累积作用的结果。这意味着加热和冷却过程的变化也可能影响微生物的杀灭效果和产品的稳定性。因此，稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻灭菌条件下的产品，如可选取在热穿透试验中 F0最大或灭菌参数值（最高允许灭菌温度和/或最长灭菌时间）最大位置处的灭菌产品进行稳定性考察，以确保产品的质量在有效期内仍能符合要求。 1.5 仿制注射剂灭菌工艺的选择 仿制注射剂选择的灭菌/除菌工艺，应能保证其无菌保证水平不低于参比制剂。如果参比制剂采用了无菌生产工艺，若仿制注射剂对其处方组成合理性、灭菌工艺产生的降解杂质等风险因素进行了全面的论证之后，也应按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件 1）进行灭菌工艺的选择。
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