1.1 细菌截留试验中挑战溶液的选择 药品和/或工艺条件本身可能会影响挑战微生物的存活力，因此在进行细菌截留试验之前，需要确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况（生存性实验/活度实验），以确定合理的细菌挑战方法。对于非杀菌性/非抑菌性的药液，直接在药液中接种测试微生物是测试除菌级过滤器（滤膜）细菌截留能力的首选方法；对于抑菌的/杀菌的药液，可采用修改工艺（如调整温度）、修改测试液配方（调整 pH 值、去除杀菌成分或使用产品的替代溶液）等方法对过滤器（滤膜）进行预处理后再进行细菌挑战试验。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的数据和解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证，替代性地接受中间的浓度。 1.2 细菌截留试验条件的合理性 过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速等会影响细菌截留试验的结果。建议对实际生产的过滤工艺进行一次彻底评估，包括溶剂性质（例如水性的、酸、碱、有机的）、过滤时间、工艺压差、工艺流速、工艺温度、过滤批量和过滤系统设计规范，以便合理设计微生物截留试验条件。如果细菌截留验证研究中，在过滤器的下游检测到测试用微生物，则应进行调查。如果调查确认测试用微生物能穿透完整性检测达标的过滤器，那么就应重新考虑此种过滤器在这些工作条件下的适用性。 1.3 关于除菌过滤系统的完整性测试 完整性测试贯穿于细菌截留试验以及化学兼容性试验，除此之外，在药品连续三批生产工艺验证及常规生产过程中也涉及完整性测试。应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质（包括水、醇类溶液等标准介质或药液），如果采用的润湿介质为药液，则应进行产品相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。 对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。对于经过验证需要一系列（两个或以上）的除菌级过滤器的除菌单元，在使用后必须全部通过完整性测试。 1.4 关于滤器重复使用时的验证考虑 过滤器的重复使用对于制药过程来说是不被推荐的，如在实际工作中存在重复使用的情况，应进行充分的风险评估，包括细菌的穿透、过滤器完整性缺陷、可提取物的变化、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响、过滤器过早堵塞、过滤器组件老化引起的性能改变等，并提供充分的验证和数据支持。 1.5 关于采用减菌过滤工艺时应进行的验证 减菌过滤通常设计在终端灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前端，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤工序前端。通常采用 0.45μm 或 0.22μm（及以下）孔径的过滤器。针对减菌过滤应进行的验证包括化学兼容性、可提取物/浸出物及吸附试验等。 2.无菌工艺模拟试验 无菌工艺模拟试验是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。应结合产品特点及实际工艺中的最差条件，对相关验证试验进行合理设计，具体验证操作，包括模拟介质的选择与评价（培养基、其他介质）、灌装数量及容器的装量、最差条件的选择、培养方式、结果评价等，可参照《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》相关内容进行。同时，应重点关注以下内容： 2.1 最差条件及干预操作的代表性 应结合产品实际生产工艺，评估模拟试验设计的最差条件及干预操作是否能够涵盖实际生产过程中可能产生的情况。 最差条件并不是指人为创造的超出允许范围的生产状况和环境。为了确认无菌工艺风险控制的有效性，应通过风险评估并结合无菌生产工艺、设备装备水平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验最差条件。包括但不限于以下方面：1）人员：应充分考虑人员及其活动对无菌生产工艺带来的风险。如模拟生产过程的最多人数，当操作人员数量减少可能导致其他方面污染风险增加时，则此类条件也视为最差条件之一。参与人员应包括日常参与到无菌生产的全部人员，如生产操作、取样、环境监测和设备设施维护人员，同时应考虑以上人员交叉作业、班次轮换、更衣、夜班疲劳状态等因素。2）时限：在条件允许的情况下，适当考虑模拟实际生产操作过程中房间、设备、物料消毒或灭菌后放置的最长时间及最长的工艺保留时限等，如设备设施、分装容器、无菌器具灭菌后最长的放置时间等。3）灌装速度/分装速度：模拟试验应涵盖产品实际灌装速度范围，基于无菌风险的角度分析评价灌装速度对工艺过程及其他方面的影响程度。例如采用最慢的灌装速度、最大的容器用以模拟最长暴露时间；或采用最快的灌装速度、最小的容器时，用以模拟最大操作强度/难度。4）环境：无菌工艺模拟试验期间环境的消毒处理应依据正常生产期间的消毒方法进行，避免过度消毒及消毒剂的过度使用。 干预是指由操作人员按照相关规定参与无菌工艺生产的所有操作活动。干预可分为固有干预和纠正性干预。固有干预是指常规和有计划的无菌操作，如装载胶塞、环境监控、设备安装等；纠正性干预是指对无菌生产过程的纠正或调整，如生产过程中更换部件、设备故障排除等。 2.2 不同形式注射剂无菌工艺模拟试验 2.2.1 注射液 注射液通常采用培养基溶液进行常规的无菌工艺模拟试验。 2.2.2 注射用冻干粉末 注射用冻干粉末的无菌工艺模拟试验还包括冻干过程的进箱、冻干、出箱操作（冷冻可能会抑制微生物生长，通常不模拟冷冻过程），通常情况下可采用缩短维持时间模式，即培养基灌装到容器中，半压塞后将容器转移至冻干机内部分抽真空，维持时间短于实际冻干周期，然后箱体破空（可依据产品特性设计破空次数）后进行压塞。 2.2.3 注射用无菌粉末 注射用无菌粉末其分装所用的生产线与常规液体灌装线不同，进行无菌工艺模拟试验时需要将培养基及模拟介质均灌装入容器中，模拟方法通常包括：使用无菌粉末分装设备将液体培养基和模拟介质进行一步灌装；加装特殊设备灌装液体培养基；先在线灌装无菌液体培养基到容器中，然后再在生产线上进行无菌粉末的分装模拟；先在生产线上进行无菌粉末的分装，然后再灌装无菌液体培养基到容器中；或其他方式。应根据具体情况设计培养基灌装工艺，并充分说明设计的合理性。
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