四、附件 附件 1：注射剂灭菌工艺选择的决策树 附件2：生物指示剂的接种量（即初始芽孢数）的计算方法 根据公式：lgN0= F(T,z) / DT+lgNT 公式中，F(T,z)——在规定的温度系数（z 值）下，灭菌工艺期望获得的温度 T/℃下的等效灭菌时间，min； DT——生物指示剂在温度 T/℃下的耐热参数，min； N0——灭菌前生物指示剂的初始芽孢数； NT——灭菌后生物指示剂的存活芽孢数； 一般在灭菌验证时，要求灭菌后所有生物指示剂为阴性结果（即全部杀灭），则 NT 实际能够达到 10-1~10-2，甚至更低。 但是，为了增加灭菌保障的安全边际，一般取 NT=1，即 lgNT =0。 以上公式中，当生物指示剂确定后，其 DT可确定，灭菌工艺确定后，所期望的灭菌值 F(T,z)可确定，lgNT 取 0，则可计算 N0。 特殊情况下，若选取 NT＜1 计算 N0，应提供合理性说明。
五、参考文献 [1]《中国药典》（2020 年版）中国医药科技出版社，2020. [2] 国家药品监督管理局.关于发布除菌过滤技术及应用指南等3 个指南的通告（2018 年第 85 号） [3] 药品生产质量管理规范（2010 年修订）（卫生部令第 79 号） [4]《药品生产验证指南》化学工业出版社，2003. [5] EU.GMP Annex 1 : Manufacture of Sterile Products(2020). [6] EMA. Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container(2019). [7] FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice. [8] PDA Validation of Moist Heat Sterilization Pr0cesses: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No. 1 (2007 Revision) of PDA. [9] PDA Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products echnical Report No. 22 (2011 Revision) of PDA. [10] PDA technical Report No. 44 Quality risk management for aseptic processes(2008). [11] PDA Sterilizing Filtration of Liquids Report No. 26 (2008 Revision) of PDA. [12] WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles. [13] ISO 11138-1 Sterilization of health care products- Biological indicators- Part 1:General requirements. [14] ISO 11138-3 Sterilization of health care products- Biological indicators- Part 3: Biological indicator for moist heat sterilization processes. |
