气体泄漏率与泄漏孔径尺寸关系
密封性检查方法优选能检测出产品最大允许泄漏限度的确定性方法，并对方法的灵敏度等进行验证。如方法灵敏度无法达到产品最大允许泄漏限度水平或产品最大允许泄漏限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究，对两种方法的灵敏度进行比较研究。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等。 4、包装密封性检查方法验证 密封性检查方法需进行适当的方法学验证。重点关注方法灵敏度的考察，灵敏度是指方法能够可靠检测的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏风险与泄漏孔隙类型/尺寸之间的关系，进而明确检测方法的检出能力。通过挑战性重复测试存在和不存在泄漏缺陷的包装确认方法灵敏度。 方法验证需设立阴性及阳性对照样品。阴性对照系指不存在已知泄漏孔隙的包装容器，而阳性对照系指采用激光打孔、微管/毛细管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包装容器。概率性检测方法（如微生物挑战法、色水法等）验证时，采用多个不同孔隙尺寸的阳性对照样品，对明确检出概率与泄漏孔隙尺寸间的关系尤为重要。阴性和阳性对照品可采用正常工艺处理的组件，按待测产品的典型方式进行组装。 用于验证的包装样品批次和数量主要基于包装产品的复杂性、产品的质量需求和生产商之前的经验积累，根据风险评估结果制定。 5、稳定性考察的密封性要求 注射剂稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性检查替代。采用的密封性检查方法应进行方法学验证。 6、拟定生产阶段的密封性检查 拟定生产阶段的密封性检查应采用经过验证的测试方法。 保证包装系统密封性主要取决于良好的产品设计（包装的选择）及产品生产过程的控制，而不仅仅依靠在线性能测试或最终产品的检验，因为并非所有的包装系统密封性缺陷都能够被轻易检测到。 基于风险评估，以及产品开发、验证、生产阶段积累的包装密封性数据，开展商业化生产密封性检查。熔封的产品（如玻璃或塑料安瓿等）应当作100%的密封性检测，其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。对于大容量软袋包装等风险较高的产品，建议在工艺验证中增加一定样品量的密封性检查，确认拟定的包装材料、生产工艺的可行性；在商业化生产中科学制定取样计划，增加取样数量和频次；具备条件的进行100%密封性检查。 7、药品上市后的变更研究 当包装设计、包装材料和/或生产工艺条件等变更可能影响包装密封性时，应考虑对产品包装系统密封性进行再评估和再验证。
四、附件 最大允许泄漏限度 最大允许泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）是指产品允许的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在这个泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影响产品安全性和质量的泄漏风险，可保证产品在货架期内及使用过程中符合相应的理化及微生物质量要求。 确定包装系统的最大允许泄漏限度通常基于科学和风险，应综合考虑包装组成和装配、产品内容物以及产品在其生命周期中可能暴露的环境。有研究表明，刚性包装上直径约为0.1μm的孔隙，液体泄漏的风险很小；而直径约为0.3μm的孔隙存在微生物侵入的风险。对于无需维持顶空气体的刚性包装，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允许泄漏限度值，相当于直径介于0.1~0.3μm的孔隙，选择这个保守的最大允许泄漏限度可确保较低风险的微生物侵入或液体泄漏，可不进行用于表征漏洞尺寸的额外的微生物或液体侵入挑战研究。
五、参考文献 1. 国家药品监督管理局药品审评中心. 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020年第2号） 2. 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号） 3. 《药品GMP指南 无菌药品》中国医药科技出版社, 2011. 4.《药品生产验证指南》化学工业出版社, 2003. 5. USP <1207> Package integrity evaluation-sterile products. 6. USP <1207.1> Package integrity testing in the product life cycle-test method selection and validation. 7. USP <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies. 8. USP<1207.3> Package Seal Quality Test Technologies. 9. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,Technical Report No. 27. Pharmaceutical package integrity. 1998. 10. FDA. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. 2008. 11. Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging—integrity evaluation <1207>. Stimuli to the revision process. Pharmacopeial Forum. 2014, 40(5). 12. FDA. Guidance for Industry - Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation). 1999. |
