四、提取研究 根据风险评估开展相应的提取研究工作。原则上，风险级别越高，所需的研究工作越深入全面。对于低风险级别，仅需开展部分简化的化学测试，如不挥发物（NVR）、紫外吸光度（UV）等，而高风险级别则需要全面严格的化学测试（包括有机提取物测试），以获取完整的有机提取物概况，必要时，进行元素杂质测试。 根据自身产品特点，下表中的研究工作可供参照。
1 若不符合细胞毒性测试要求，则该组件系统不适用，无需再开展体内测试。 2 pH3的酸性提取液：取14.9g氯化钾溶解于1L纯化水中，配制成0.2mol/L的氯化钾溶液。用0.2mol/L盐酸调节pH至3±0.1。另也可采用0.1mol/L的磷酸或其他酸调节 pH值。 pH10的碱性提取液：取14.2g磷酸氢二钠溶解于1L纯化水中，并用0.1mol/L的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH至10±0.1。 50%乙醇水：如500mL纯化水和500mL乙醇。 3是否开展提取元素的测试应由组件系统使用者评估。 开展提取试验时，申请人应对提取方式、溶剂、提取比例、温度、时间等进行合理选择和设计。提取方式建议采用动态方式（如搅拌或者循环），模拟实际生产工艺且强度不低于实际生产的情况，或采用其他科学合理的方法并说明选择依据；提取溶液可选择pH3的酸性提取液、pH10的碱性提取液、50%乙醇水，同时根据液体特点，考虑极性、pH、离子强度等因素，适当对提取溶液进行替换或者调整；提取溶液的用量应保证组件系统表面积与溶液体积比在合适范围内；提取温度和时间通常不低于实际生产过程中组件系统和液体之间的接触温度和时间；提取过程中组件系统的处理方式一般应与实际使用时的处理方式保持一致。 提取试验完成后需对试验结果进行分析和评估。NVR、UV等测试结果可提示提取物的相关特征信息。有机提取物检测结果的分析及评估可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关指南，需注意选择适当的分析方法，设置合理的报告限度，关注提取物概况的全面分析。元素测试结果分析和评估可参考ICH Q3D。 对于硅胶管，需要关注有机溶剂的耐受性（尤其是含醇类的处方），除可能的抗氧剂和增塑剂外，尤其关注硅橡胶低聚物成分（如D3D4D5D6环硅氧烷类）。对于过滤器，应对其结构组件、滤膜、支撑层和密封圈进行整体考虑，重点关注抗氧剂和增塑剂、聚合物单体和寡聚物、硅橡胶低聚物（如环硅氧烷物质）、多环（多核）芳烃类物质。除以上关注物质外，还需关注对未知提取物质的分析和研究。 考虑到拟评估的提取物是基于提取试验得到的，提取条件可能无法充分有效的模拟实际使用条件，评估主要目的是为组件系统的选择提供支持信息。如提取研究结果提示存在风险，需慎重评估，根据风险程度决定是继续使用或是更换。
五、浸出研究 根据提取研究结果，如需要进一步开展浸出试验，可参照相关包材相容性研究指南的思路开展研究，合理设计试验，基于可提取物信息分析预测潜在目标浸出物，重点关注提取研究检出量较大的、检测灵敏度低的或毒性高的物质，应证明在实际生产接触方式和条件下浸出物不会带来安全性风险或对产品质量产生不良影响。
六、参考文献 1. 化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求 （国家药品监督管理局药品审评中心2020年2号） 2. 化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）（国家药品监督管理局通告2018年第14号） 3. 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）（国食药监注[2012] 267号） 4. 《药品与包装相容性理论与实践》 化学工业出版社 2019年 5. YBB00012003-2015 细胞毒性检查法 6. USP PF<665> Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products. 7. USP PF<1665> Characterization of Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products. 8. USP <87、88> Biological Reactivity Tests 9. USP <381、661、1661、1663、1664> 10. EP 3.1.9. Silicone Elastomer for Closures and Tubing. 11. Sterilization Filtration of Liquids. PDA Technical Report 26. Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2008, 62. 12. ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities. 13. Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables ''Safety Thresholds and Best Practices'' Recommendations for Inhalation Drug Products. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 413-429. 14. The Product Quality Research Institute (PQRI) Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral and Ophthalmic Drug Product (PODP) .PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 430-447. | ||||||||||||||||||
