国家药品监督管理局关于发布化学药品与弹性体密封件相容 性研究技术指导原则（试行）的通告（2018年第14号）
为指导药品与包装容器系统的相容性研究工作，建立并完善药品与包装相容性研究指导原则体系，国家药品监督管理局组织制定了《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》，现予发布。 特此通告。 附件：化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行） 国家药品监督管理局 2018年4月16日
附件
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）
1. 概述 本指导原则所述的弹性体密封件主要指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic Elastomer, TPE）密封件（以下简称密封件）。作为药品包装组件，密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。 本指导原则沿用和参考了原国家食品药品监督管理局印发的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）和原国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第40号）的思路，借鉴了欧洲药品管理局（European Medicine Agency, EMA）、美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）、美国药典（U.S. Pharmacopeia, USP）通则〈381〉/〈1381〉/〈1663〉/〈1664〉等相关指导原则、标准及有关专著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。药品生产企业应基于药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险，并根据风险程度设计、进行相容性研究。 本指导原则在附件中列出了密封件慎用的添加剂品种清单，目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视；密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，并注意可用添加剂的使用量，在密封件生产的源头控制风险；药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂与可用添加剂超量使用可能引入的安全性风险。 本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。同时，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
2. 密封件 2.1 密封件的分类及用途 2.1.1 橡胶类密封件 橡胶由生胶制备，生胶是一类线型柔性高分子聚合物；其分子链柔性好，经硫化后形成网状结构，在外力的作用下可产生较大形变，除去外力后能迅速恢复原状；橡胶的特点是在很宽的温度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体；由于成型时发生不可逆的交联反应，橡胶也被称为热固性弹性体。另，天然橡胶不在本文讨论之列，本文只讨论合成橡胶。 药品包装常用的橡胶材料主要有：聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化（氯化/溴化）丁基橡胶、硅橡胶、三元乙丙橡胶等；按照橡胶组件的结构，可分为：有隔层密封件、无隔层密封件；按照加工工艺，可分为：覆膜工艺、涂膜工艺和镀膜工艺等。 2.1.2 热塑性弹性体密封件 热塑性弹性体是具有类似于橡胶特性的热塑性材料，在常温下显示橡胶的高弹性，在高温下又能塑化成型的高分子材料。热塑性弹性体按照制备方法分为共聚型（化学合成型）热塑性弹性体和共混型（橡胶共混型）热塑性弹性体。按照化学结构可分为苯乙烯系嵌段共聚类（Styreneic block copolymers, SBCs）、聚氨酯类（Thermoplastic polyurethanes, TPU）、聚酯类（Thermoplastic polyethylene elastomer, TPEE）和聚烯烃类（Thermoplastic polyolefin , TPO）等。TPU、TPEE、TPO等，在医疗器械领域广泛应用；目前用于药品密封件的热塑性弹性体主要是以苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系、高分子弹性体和塑料通过动态硫化的共混体系。 2.1.3 药品包装用密封件 按照药品的剂型及给药途径，密封件可分为：注射剂用密封件、吸入制剂用密封件、液体（口服/外用）制剂用密封件，其他制剂用密封件等。 注射剂用密封件有：注射液用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞，注射用无菌粉末用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞，注射用冷冻干燥用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞，药用合成聚异戊二烯垫片，预灌封注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞，预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽，笔式注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞和垫片等。 吸入制剂用密封件如气雾剂阀的内、外密封圈，其材料主要为三元乙丙橡胶（Ethylene propylene diene monomer, EPDM）和热塑性弹性体密封圈。 其他液体制剂用密封件有硅橡胶垫片等。
2.2 密封件配合（方）与加工工艺 2.2.1 橡胶密封件 通常情况下，橡胶密封件生产企业根据成品的性能要求，考虑加工工艺等因素，选择确定橡胶材料和各种配合剂的类型及其用量。 2.2.1.1 配合体系 一个完整的橡胶配合体系包括生胶体系、硫化体系、补强填充体系、软化体系、防老体系、着色体系。 1）生胶体系：称之为母体材料或基体材料；是用化学合成的方法制得的未经过任何加工的高分子材料。如，异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化（氯化/溴化）丁基橡胶、乙丙橡胶等。 2）硫化体系：其与橡胶大分子起化学作用，使橡胶线型大分子交联形成空间网状结构，提高橡胶的性能及稳定形态。硫化体系包括硫化剂、硫化促进剂和硫化活性剂。 ① 硫化剂：是指在一定条件下能使橡胶发生交联的物质。目前常用的硫化剂有硫磺、含硫化合物、过氧化物、酚醛树脂和金属化合物等。 ② 硫化促进剂：是指能加快硫化速率、缩短硫化时间的物质，简称促进剂。使用促进剂可减少硫化剂的用量，或降低硫化温度，并可提高硫化胶的物理机械性能。 ③ 硫化活性剂：是指能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质，简称活性剂。活性剂多为金属氧化物，常用的有氧化锌、氧化镁等。 3）补强填充体系：包括补强剂和填充剂，它们可以提高橡胶的力学性能，改善加工工艺性能。补强剂是指可提高橡胶物理机械性能的物质，常用的补强剂有天然气炭黑、白炭黑（二氧化硅）和其他矿物填料；填充剂是指在胶料中起增加容积作用的物质，常用的填充剂有碳酸钙、煅烧高岭土（水合硅酸铝）、滑石粉（硅酸镁）等。 4）软化体系：是一类分子量较低的化合物，其能够降低橡胶制品的硬度和混炼胶的黏度，改善加工工艺性能。常用的有药用凡士林、低分子聚乙烯（如聚乙烯蜡）等。 5）防老体系：是指能防止和延缓橡胶老化，提高橡胶制品使用寿命的化学物质；也称为防老剂。主要有酚类1010、1076等。 6）着色体系：主要是为了调整橡胶制品的标识色，常用的着色剂有氧化铁（红色）、钛白粉（白色）、天然气炭黑（灰色）等。
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