4. 相容性研究的考虑要点 密封件在选择和使用时，应具备如下特性：保护性、安全性、相容性与功能性。安全性除包括所用密封件材料和制造过程中引入的物质符合安全性要求外，还包括其应与所包装药品具有相容性。相容性研究是证明在药品生产、放置及使用过程中密封件与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程。
4.1 药品与密封件的相互作用 药品与密封件长期接触后，可能会发生密封件组分（和/或组分的降解产物）向药品中迁移，以及密封件对药品处方中组分的吸附，并发生进一步的物理和/或化学反应。 发生迁移所致的可能反应包括：密封件中某些具有化学活性的低分子有机物，如硫化体系中的添加物等迁移进入药品中，可催化或与药品成分发生化学反应，导致药品颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，活性成分降解速度加快等；密封件中某些非化学活性的低分子有机物，如表面硅油等迁移进入药品中，造成不溶性微粒增多，并可能絮凝成线状物，造成可见异物超标；密封件无机填料引入的元素或离子（如：Mg、Zn、Al、Si；及有害的Pb、As、Cd、Co、Sb等）会迁移到药品中，导致某些药物产生沉淀，或产生潜在的安全性风险等；密封件中某些具有生物毒性的有机物，会导致潜在生物学反应，影响密封件的溶血性能，或导致细胞毒性超标等。 另外，因可能存在容易被橡胶吸附的化学结构，有些药物活性成分和/或辅料会被直接接触药品的密封件吸附，造成药品有效成分和/或功能性辅料含量降低，以及理化性质等改变；如无涂层的溴化丁基橡胶塞对丁苯酞注射液中的丁苯酞具有极强的吸附作用，短时间就会造成药品中有效成分大幅度降低。对橡胶密封件用作脂溶性活性成分的包装，要特别关注密封件对药物活性成分的吸附。 再有，某些溶液制剂包装密封件，经长期接触后可能会发生溶胀并导致密封件功能改变，从而影响制剂的临床使用；某些特殊配方制剂包装密封件，经长期接触后可能会变脆并导致密封件的密封性变差，从而影响制剂的包装完整性。
4.2 相容性研究的过程 相容性研究的过程主要分为如下六个步骤： 1）确认密封件组分的法规符合性以及密封件产品的质量标准符合性，收集进行相容性试验所需要的基本信息；包括：与密封件有关的配方信息、加工助剂信息、清洗剂和清洗方式、硅油、涂层材料（如有）、灭菌（如有）等信息；与药品有关的处方组成、关键工艺参数、规格、装量、储存条件、给药途径、给药方式和每日最大临床使用剂量等信息。 2）拟定相容性研究的试验方案。根据密封件及药品的特点，确定试验样品的批次及数量；根据包装规格及药品的每日最大临床使用剂量，通过化学计量学计算，制定提取试验样品的制备方法；根据密封件的配方及加工工艺，开发针对相应可提取物的检测方法等。 3）对密封件进行提取试验和/或模拟提取试验，对覆膜胶塞和镀膜胶塞可以一起也可以分别进行提取试验；对可提取物的检测方法进行方法学研究；对可提取物进行风险评估并预测可能潜在的浸出物；如果可提取物中出现基因毒性、致癌性物质或其他的毒害物质，需慎重评价其可能的风险，并根据风险程度决定是继续使用或是更换密封件。 4）采用使用密封件的拟市售包装的药品进行浸出物研究（迁移试验）。对浸出物的检测方法进行充分的方法学研究，确认检测方法能专属、准确、灵敏、稳定地检出待测的浸出物。迁移试验可与药品的加速和/或长期稳定性试验一同设计，检测稳定性试验相应时间点药品中的浸出物，观察浸出物的变化趋势，对试验数据进行必要的统计分析和总结。 5）进行可提取物和/或浸出物安全性评估，建议采用列表的方式；可提取物包括检测项目（可提取物名称）、提取溶媒及提取条件、分析方法，以及可提取物的来源分析；浸出物包括检测项目（浸出物名称）、检测到的最高含量水平、人每日最大摄入量、人每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）、安全指数（浸出物检测最高浓度计算的每日最大摄入量与PDE的比值）等。 6）对药品与包装所用密封件的相容性进行评估；结合其他如保护性、功能性等适用性要求得出密封件是否适用于药品包装的结论。
5. 相容性研究的主要内容与试验方法 5.1 密封件配方信息的确认 应视情况对密封件的配方信息进行确认；可采用物理的和/或化学的方法。
5.2 药品与密封件相关信息的收集 在设计相容性研究试验方案之前，必须要了解密封件与药品的接触方式及接触条件，以及密封件的配方、生产工艺、清洗方式和清洗剂等；因一些在工艺过程中用到或接触的物质可能会在生产过程中被带入到密封件中。同时，收集药物制剂的处方、工艺、给药途径、给药频率及给药剂量，以及疗程等信息。
5.3 可提取物研究 可提取物研究包括密封件的提取试验和/或包装容器系统的模拟提取试验。密封件提取试验的关注点是材料本身含有的无机或有机可提取物，包括密封件基体材料成分及加工工艺过程中添加的物质（基体组成和加工助剂等）、配方添加物质的降解物，以及其之间的反应产物等。包装容器系统模拟提取试验的关注点则是在药品或模拟药品（当药品成分复杂，对可提取物的检测有干扰时采用模拟药品）与密封件实际接触的情况下，采用超出正常生产、贮藏条件提取得到的无机或有机可提取物。例如，对最终灭菌工艺的注射剂，采用适当提高灭菌温度、延长灭菌时间模拟提取；对吸入制剂，采用高于加速试验条件放置一段时间模拟提取等。 可提取物研究是指采用适宜的溶媒、药品或模拟药品，选用一定的提取方式和提取条件，在较严苛的条件下，对密封件材料或包装容器系统进行的提取试验/模拟提取试验研究；目的是通过良好设计的提取试验/模拟提取试验，对密封件组分中可提取的无机物和有机物进行可能的定性定量研究，用化学分析的方式，同时借助相关文献对可提取物（密封件中溶出的添加剂、覆膜或镀膜材料中添加剂、加工助剂、聚合单体及其降解物等）进行初步的风险评估，提示预测可能潜在的目标浸出物，并依据提取试验/模拟提取试验研究中获得的已知可提取物的种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分析方法，以指导后续的浸出物研究。 5.3.1 提取介质 密封件材料提取试验提取介质的选择要充分考虑密封件配方成分的特性；包装容器系统模拟提取试验提取介质的选择要充分考虑药品处方组成成分的特性。 提取介质首选药品溶液或复溶后的药品溶液。有些药品的处方成分比较复杂（如脂肪乳等），或在相对剧烈的提取条件下药品及辅料可能会降解或发生缩合；当以药品溶液或复溶后的药品溶液为提取介质存在明显的测定干扰时，可优先选择不含活性成分的空白制剂溶液或接近药品溶液性质的替代溶液（模拟药品）。提取介质的选择应兼顾药物制剂处方中辅料的结构或极性的相似性，对于酸性和碱性药物，还应特别考虑提取介质的酸碱性与之相似。选择提取介质的关键因素包括：溶媒的极性、pH值、离子强度等；研究者应根据药品的理化特性选择提取介质或者是在药品溶液的基础上做适当的调整，以下几种提取溶媒仅作为选择的参考（不代表该介质适合特定的药品）： 1）不含活性成分的空白制剂溶液； 2）纯化水； 3）酸性缓冲溶液（pH=2.5，pH值应不高于药品实际处方）； 4）碱性缓冲溶液（pH值应不低于药品实际处方）； 5）不同浓度的醇溶液（醇浓度应不低于药品实际处方）； 6）正己烷或二氯甲烷（适用于气雾剂或特定用途）。
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