5.4 浸出物研究 潜在的浸出物研究应在药品研发阶段的早期进行，是通过对弹性体材料的模拟提取试验获得的可提取物信息预测潜在的浸出物，为材料的筛选提供支持。正式的浸出物研究则应采用最终包装的药品进行，证明所用包装系统的密封件在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）不会改变药物的有效性和稳定性，且不会产生安全性方面的风险。 应至少采用三批药品进行浸出物研究。 5.4.1 试验条件 确定浸出物研究试验条件时，应充分考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。如果药品存在多种包装规格，一般建议选择该药品上市包装中比表面积最大的密封件。在药品的加速和/或长期稳定性试验的条件下进行浸出物研究。在对不同浓度的产品进行研究时，可采用矩阵法设计进行试验。进行迁移试验时应注意样品的放置方式，应使密封件尽可能与药品充分接触。 5.4.2 试验时间 可参考加速及长期稳定性试验的考察时间点设置。加速试验至少应包括0月、3月和6月的时间点；长期试验应按照稳定性试验的时间点要求，在6个月以后继续累积数据直至货架期，以观察浸出物的变化趋势。 5.4.3 考察项目 首先应考虑由提取试验中获得的可提取物信息分析预测的可能潜在浸出物。由于提取试验中的提取溶媒和模拟药品与实际药品的性质仍存在一定的差异，因此在药品放置过程中，密封件中的成分可能会有进一步的降解或者与药品处方中的成分发生反应生成新的物质等，因此在浸出物研究中应增加对这些降解产物和新生成的物质进行考察。 5.4.4 检测方法及方法学验证 浸出物检测样本的制备以及检测方法的选择和使用，与可提取物检测基本一致；通常可以先考虑采用可提取物的测定方法进行浸出物研究，如果浸出物与可提取物的种类不一致，即浸出物超出了可提取物的范畴（首先使用全谱扫描方法进行初步筛选，确定是否有进一步降解物和新的物质产生），且可提取物的检测方法不能适用时，则应针对浸出物的实际情况，在可提取物测定方法的基础上进行优化，并对优化后确定的方法进行全面的方法学验证，包括准确度（回收率）、精密度（重复性、中间精密度）、专属性、检测限、定量限，线性和范围等；以确保所建方法可灵敏、准确、稳定地检出药品中的浸出物。 5.4.5 浸出物结果分析 对于检出的超过AET的浸出物应进行鉴定并评估其毒性；对单独某种浸出物采用每日摄入量1.5µg/day的SCT值计算AET估值。AET估值和终值的转换应考虑所用的分析技术及浸出物的响应因子；在浸出物结构完全未知的情况下，建议不确定度采用50%；如果浸出物的结构类型已知，但结构尚不能完全表征时，可用类似结构的已知化合物的响应因子，计算AET终值。 结合药品的临床每日最大使用剂量进行毒理学评估，以确定浸出物水平是否超出人体每日允许暴露量（PDE）。
5.5 吸附研究 吸附研究是对药物活性成分或功能性辅料是否会被吸附或迁移至密封件中，进而导致的药品质量和疗效改变所进行的研究。 吸附研究通常也是与药物稳定性试验同时进行；样品的放置要求与迁移试验相同。 通常可选择加速及长期稳定性试验的考察时间点，主要对药品活性成分的含量以及功能性辅料的含量进行检测，考察含量的变化趋势。必要时应进行平行对照，以扣除药品本身降解的影响。
6. 试验结果分析与安全性评估 6.1 密封件的安全性评估 6.1.1 密封件加工所用的基体材料及加工助剂应符合相关法规要求。 6.1.2 密封件中应关注亚硝胺及类似结构化合物的检出。亚硝胺、亚硝基类物质在现有分析技术条件下应不得检出（欧盟指令-93/11/EEC为亚硝胺浸出不得过0.01mg/kg弹性体，亚硝基类物质浸出不得过0.1mg/kg弹性体）。 6.1.3 密封件中应关注多环芳烃类（PAHs 或PNAs）物质的检出。 6.1.4 密封件中应关注邻苯二甲酸酯类物质的检出。 6.1.5 密封件中应关注毒性较大的元素或离子的检出。 6.1.6 密封件配方中慎用附件中的化学物质，如巯基苯并噻唑类物质等。 6.1.7 必要时密封件可参照USP通则〈87〉/〈88〉，或参考ISO 10993进行体内外生物反应性测试。
6.2 试验结果的评价 6.2.1 PDE法 根据制剂的临床使用情况（每日最大使用剂量），由浸出物浓度计算出人每日最大摄入的浸出物量，并与该浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，得出该浸出物水平是否符合安全性要求、该密封件是否与药品具有相容性的结论。 人每日允许暴露量：1）由文献、毒性数据库获得浸出物的PDE；2）通过进行相应的安全性试验获得浸出物的PDE（具体的计算方法可参考ICH Q3C、Q3D，并与毒理学专家共同商定）。 毒性数据可从结构活性数据库，如DEREK，ToxTree，LeadScope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，TOXBIO和TOXCAS，以及互联网等毒理学参考文献中获得。 6.2.2 SCT或QT法 由文献、毒性数据库无法获得浸出物的PDE，且又未进行相关的毒性试验时，可采用安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）进行评估（不同给药途径的SCT不同）。 对于无文献或无安全性数据的浸出物，当每日摄入量小于SCT时，即使该浸出物具有致癌性，其对安全性的影响也可以忽略不计。无需鉴定SCT以下的浸出物及进行其他研究。对大于SCT的浸出物需进行鉴定。 对不含警示结构的非致癌毒性的浸出物，如每日最大摄入量小于界定阈值（Qualification Threshold, QT）时，也无需进行安全性评估。 美国产品质量研究所（Product Quality Research Institute, PQRI）推荐吸入制剂的SCT为0.15μg/日，QT值为5μg/日。ICH M7（Assessment and Control of DNA Reactive （Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk），DNA诱变杂质的TTC为1.5μg/日；与PQRI推荐的注射剂和眼用制剂的SCT相同。 对于毒性特别强的物质，如，N-亚硝胺类（N-nitrosamine）、多环芳烃（PAHs或PNAs）或2-巯基苯并噻唑（2-mercaptobenzothiozole）等，不可采用以上两种评估方法，需根据具体情况制定更低的可接受限度。
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