6.3 分析评价阈值(Analytical Evaluation Threshold, AET) 基于安全性阈值(SCT),以及药物制剂的规格、每日最大临床使用剂量等因素,将SCT转化为分析评价阈值(AET);然后结合提取试验中与提取溶媒直接接触的密封件表面积/重量以及提取溶媒的用量,计算提取试验的AET估计值;或者结合制剂生产、运输、贮藏和使用过程中与药液直接接触部分的密封件表面积/重量以及药液体积,计算浸出物研究的AET估计值;最后,根据分析方法的不确定度等,计算AET最终值。不确定度通常取50% AET估计值或者与标准品比较的响应因子法,二者取较大值。对于GC/MS法,一般可采用AET估计值的1/2作为AET最终值。可提取物和浸出物在测试样本中多为痕量水平,分析方法的灵敏度必须满足AET最终值浓度水平的测定需要。 对于浓度水平达到或超过AET值的可提取物和/或浸出物,需要对其进行鉴定及安全性评估。 对于吸入制剂,将SCT转换为AET的通用公式如下: 对于液体制剂,公式为: 对于固体制剂,公式为: 例如:某标示量为200喷的气雾剂,每日推荐使用剂量为12喷,橡胶垫片的重量为200mg。橡胶垫片的AET估计值为0.15(μg/日)÷12(喷/天)×200(喷/瓶)÷0.2(g/瓶)=12.5μg/g。按照GC/MS法,不确定度为1/2,如果采用100ml溶剂提取50个垫片(10g),最终折算出的提取液中AET最终值为0.625μg/ml。即,对于提取液中小于0.625μg/ml的组分,无需进行鉴定及其他研究。
6.4 可提取物研究结果评价 6.4.1 对于不超过AET的可提取物,可认为该可提取物导致的安全性风险小,在后续的浸出物研究试验中可省略对该可提取物的研究。 6.4.2 对于高于AET的可提取物,需进行鉴别或结构确认以及半定量分析,进行初步毒理学评估以判断该物质是否对人体有害。若该可提取物对人体无特殊安全性风险或未表现出结构活性关系(SAR)的风险,按每日临床使用最大剂量折算的可提取物量低于QT值,则在后续的浸出物研究试验中可省略对该可提取物的研究,若该可提取物对人体有特殊的安全性风险或具有结构活性关系(SAR)的相关风险,则需在后续的迁移试验中进行该可提取物的研究。 但是,上述评估应基于良好设计的提取试验获得的可提取物结果,即可提取物能反映浸出物的情况;否则仍应在后续的迁移试验中进行相应可提取物的研究。
6.5 浸出物研究结果评价 如果浸出物含量低于人每日允许暴露量(PDE)或SCT时,可认为浸出物的水平对人体产生的风险是可以接受的。 如果浸出物的含量高于PDE,则认为浸出物的水平所产生的风险是不可以接受的。在这种情况下,如确认高于PDE的浸出物源于密封件,则建议更换密封件(相同材质密封件的不同供应商或不同材质的密封件),若无可更换(经研究后已无其他更好的选择)则应进行风险与获益分析权衡利弊,确保风险可控。如果浸出物的含量高于SCT,需对化合物进行鉴定,并明确是否存在警示结构。如存在警示结构,建议进行该浸出物的细菌回复突变(Ames)试验;如其Ames试验结果为阳性,则建议更换密封件;如不存在警示结构,则该浸出物的含量不得超过QT值,否则应进行毒理学评估。
6.6 吸附研究结果评价 如果吸附试验结果显示密封件对药品活性成分或功能性辅料存在较强的吸附,并对药品的质量及疗效产生显著影响时,建议采用适宜的方法消除这种影响;例如:更换弹性体品种或采用覆膜胶塞等。
7. 名词解释 弹性体:是指在弱应力下形变显著,应力松弛后能迅速恢复到接近原有状态和尺寸的高分子材料。本文中的弹性体包括合成橡胶和热塑性弹性体。 弹性体密封件:是指用于包装药品且直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体密封件的总和。包括但不限于:注射液用卤化(氯化/溴化)丁基橡胶塞、注射用无菌粉末用卤化(氯化/溴化)丁基橡胶塞、注射用冷冻干燥用卤化(氯化/溴化)丁基橡胶塞、预灌封注射器用卤化(氯化/溴化)丁基橡胶塞和针头护帽、笔式注射器用卤化(氯化/溴化)丁基橡胶塞、吸入制剂用密封件、其他液体制剂用密封件等。 热塑性弹性体:是指在高温下能塑化成型,在常温下又能显示橡胶弹性的一种材料。这类材料兼有热塑性塑料的加工成型的特征和硫化橡胶的橡胶弹性性能。 丁基橡胶:是由异丁烯和少量异戊二烯单体聚合而成的高饱和度橡胶;其具有较好的化学稳定性和热稳定性,以及较好的气密性和水密性。 卤化丁基橡胶:包括氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶,是丁基橡胶与氯或溴反应的改性产物。卤化丁基橡胶具有丁基橡胶的全部特性,改性后改善了加工性能。 聚异戊二烯橡胶:是以异戊二烯单体聚合而成的高顺式-1,4-聚异戊二烯橡胶。由于与天然橡胶化学结构类似,也称为合成天然橡胶。因不含天然橡胶中常有的异蛋白等物质,在医用领域成为天然橡胶的替代品。 三元乙丙橡胶:是指乙烯、丙烯和非共轭二烯烃的三元共聚物。三元乙丙橡胶的主要聚合物链是完全饱和的,这一特性使得其可以抵抗热、光、氧气,尤其是臭氧。三元乙丙橡胶本身无极性,对极性溶液和化学物质具有较好的抵抗性,吸水率低,有良好绝缘特性。 硅橡胶:是指主链由硅和氧原子交替构成,硅原子上通常连有两个有机基团的橡胶。硅橡胶主要由含甲基和少量乙烯基的硅氧链节组成,其耐低温性能良好,具生理惰性。医用密封件通常使用热硫化型硅橡胶。 二甲基硅油:为二甲基硅氧烷的线性聚合物,是由二氯二甲基硅烷与少量一氯三甲基硅烷经水解、缩聚而得,因聚合度不同而有不同的黏度。二甲基硅油具有生理惰性、疏水性、化学稳定性、电绝缘性和耐候性。 覆膜胶塞:为改善胶塞与药品的相容性,在胶塞硫化成型时在与药品的接触部位通过热压交联方式黏合上(非黏合剂黏合)一层具有良好隔阻效果的高分子材料隔阻层,从而减少胶塞内部的物质向制剂中迁移。根据膜层材料成分的不同,可分为聚四氟乙烯(Polytetrafluoroethylene, PTFE)覆膜胶塞、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(Fluorinated ethylene propylene, FEP)覆膜胶塞、乙烯-四氟乙烯共聚物(Ethylene-tetra-fluoro-ethylene, ETFE)覆膜胶塞、聚对苯二甲酸乙二醇酯(Polyethylene terephthalate, PET)覆膜胶塞。 镀膜胶塞:为改善胶塞与药品的相容性,在成品胶塞的关键部位聚合一层具有良好隔阻效果的高分子材料膜,从而减少胶塞内部的物质向制剂中迁移。该材料为聚对二甲苯(Parylene),是一种完全线性的高度结晶结构的高分子聚合物。采用真空气相沉积工艺,由对二甲苯双聚体高温裂解成活性小分子在基材表面“生长”出完全敷形的聚合物薄膜涂层,其能涂敷到各种形状的表面,包括尖锐的棱边,裂缝里和内表面。 涂膜胶塞:为改善胶塞与药品的相容性,在成品胶塞的关键部位通过喷涂、刷涂、浸涂等方式涂覆一层具有良好阻隔效果的高分子材料,从而减少胶塞内部的物质向制剂中迁移。涂覆的高分子材料可以是硅氧烷类、氟树脂类、聚酯类、偏二氯乙烯类等。 分析评价阈值(Analytical Evaluation Threshold, AET):其含义是在这个阈值以上的可提取物和(或)浸出物均应定性及定量,并报告同时进行潜在的毒性评估。 AET估值:可由SCT估算;先将SCT(μg/日)转换为产品单位剂量中的量,例如,μg/罐、μg/剂、μg/粒;再根据产品中各组件的质量和数量将这个值转换为每克组件中的量,例如,μg/g,即产品中的量与组件质量的比值;此结果就是AET估值。分析方法的灵敏度(定量限 LOQ)要求AET估值可被定量测定。 AET终值:应对用于确认可提取物与浸出物谱的分析方法的不确定性进行估计。估计不确定性的一种方法是建立一个通过可靠的标准品(可获得的)得到的可提取物响应因子(RF)的数据库。对方法的不确定性进行的评估用于由AET估值计算出AET终值。该计算过程允许分析化学家修订原始的AET估值;如有必要,也可对未经评估的可提取物与浸出物进行鉴定。 安全性阈值(Safety Concern Threshold, SCT):其含义是只要低于这个阈值,浸出物无论是否具有致癌性,均可忽略其安全性风险。SCT是绝对暴露量,每日的总摄入量;进行相容性研究时将其转化为特定药品中单个浸出物的浓度限值。 界定阈值(Qualification Threshold,QT):其含义是在这个阈值下如果浸出物是非致癌性物质,则无需进行安全性界定(毒理学评估),除非浸出物存在结构活性风险。
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