国家食品药品监督管理总局关于发布化学药品注射剂与药用玻璃包 装容器相容性研究技术指导原则（试行）的通告（2015年第40号） 为规范和指导化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究工作，保障研究质量，确保药品安全，国家食品药品监督管理总局组织制定了《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（见附件），现予发布，请参照执行。 特此通告。 附件：化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行） 食品药品监管总局 2015年7月28日 附件 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行） 一、概述 本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。 本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。 二、相容性研究的考虑要点 2.1 玻璃的分类 目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。 美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。 2.2 注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用 一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。 为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；加入氧化砷、氧化锑等物质以除去玻璃中气泡，增加玻璃的澄清度。因此，玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来。 玻璃包装容器通常采用模制和管制工艺生产。不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特别是对玻璃内表面的耐受性影响较大。模制玻璃容器内表面耐受性基本相同。对管制玻璃制成的不同类型玻璃容器，如管制注射剂瓶（或称西林瓶）、安瓿、笔式注射器玻璃套筒（或称卡氏瓶），预灌封注射器玻璃针管等，通过加热使容器成型的过程中，由于局部受热（如底部应力环部位，颈部）引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等原因，上述部位内表面的化学耐受性通常低于玻璃容器中未受热的部位；另外，不同厂家可能选择不同的管制成型工艺，如底部和颈部火焰加工温度以及形成玻璃容器后的退火温度、退火时间等不同，因此即使采用相同生产商提供的同批次玻璃管，管制玻璃容器也可能存在质量差异，给所包装的药物带来不同的风险。 为了提高玻璃容器内表面耐水性等性能，通常会对玻璃容器的内表面进行化学处理，如用硫酸铵处理。该处理工艺虽然可以提高玻璃的耐水能力，但可能会使某些玻璃的结构脆弱；另外，也有少量玻璃容器采用内表面镀膜处理的方式，但必须注意的是，在药品长期贮藏条件下，膜层材料可能被药物侵蚀，膜层材料及玻璃成分均可能迁移进入药物中。 2.2.2 注射剂与玻璃包装容器的相互作用 注射剂的药物与玻璃包装容器可发生物理化学反应。常见的反应有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反应，导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，药物降解速度加快等现象；玻璃中的钠离子迁移后，导致药液pH值发生变化，某些毒性较大的金属离子或阳离子基团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险。 对于某些微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附官能团的药物，或是处方中含有微量功能性辅料（如抗氧剂，络合剂）的药物，玻璃容器表面可能会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量降低。 注射剂会对玻璃内表面的耐受性产生影响，降低玻璃容器的保护作用和功能性，甚至导致玻璃网状结构破坏致使其中的成分大量溶出并产生玻璃屑或脱片，引发安全性问题。影响玻璃内表面耐受性的因素包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成型后的处理方式，以及药物制剂的处方（组成成分、离子强度、络合剂、pH值）、灭菌方式等。模制玻璃容器所有面的内表面耐受性基本相同，管制玻璃容器靠近底部应力环部位和颈部内表面的化学耐受性低于其他部位，耐腐蚀性受不同药物制剂的影响较大。内表面经过处理（例如用硫酸铵处理）的玻璃可能导致表面层富硅，会造成玻璃结构脆弱。 影响玻璃内表面耐受性的因素可参见附件3。 2.2.3 为注射剂选择适宜的玻璃包装容器 本指导原则所指的玻璃包装容器涵盖了模制输液瓶和注射剂瓶，以及管制注射剂瓶、安瓿、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器玻璃针管等。 通常，药用玻璃具有较好的物理、化学稳定性，生物安全性相对较高。在为注射剂选择玻璃包装容器时，需要关注玻璃容器的保护作用、相容性、安全性，以及与工艺的适用性等。 在相容性方面，需考察制剂对玻璃容器性能的影响，以及玻璃容器对制剂质量和安全性的影响，可关注以下方面内容：玻璃的类型、玻璃的化学组成、玻璃容器的生产工艺、规格大小、玻璃成型后的处理方式；药品和处方的性质，如药液的pH值、离子强度等；以及制剂生产过程中的清洗、灭菌等工艺对玻璃容器的影响，如洗瓶阶段的干热灭菌工艺、制剂冷冻干燥工艺、终端灭菌工艺等。 一般情况下，管制玻璃容器多适用于包装小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器等；模制玻璃容器多适用于大容量注射剂、小容量注射液和粉末（模制注射剂瓶）的包装，如钠钙玻璃输液瓶、中硼硅玻璃输液瓶等。 2.3 相容性研究的步骤 相容性研究内容应包括包装容器对药品的影响以及药品对包装容器的影响，主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程，如：玻璃容器的生产工艺（模制或管制）、玻璃类型、玻璃成型后的处理方法等，并根据注射剂的理化性质对拟选择的玻璃容器进行初步评估；3）对玻璃包装进行模拟试验，预测玻璃容器是否会产生脱片以及其他问题；4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，主要考察玻璃容器对药品的影响以及药品对玻璃容器的影响，应进行药品常规检查项目检查、迁移试验、吸附试验，同时对玻璃内表面的侵蚀性进行考察；5）对试验结果进行分析，安全性评估和/或研究；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。玻璃容器相容性研究决策树可参见附件4。 |
