2.1.4 肠内管选择 肠内管的差异主要包括材质、尺寸、设计等方面，这些差异可能会影响肠内管的直径、通过肠内管的物质的流动性及药物与肠内管的吸附性等，所以应当根据产品特点和临床使用情况进行风险评估，选择形成闭塞/堵塞风险最高的，肠内管进行研究，并提供肠内管的选择依据。 体外对比研究通常可选择2~3 种常见材质(如聚氨酯、聚氯乙烯和硅橡胶等)、较小的管径(如8Fr1或12Fr等)和风险较高的设计；如参比制剂说明书或相关文献推荐了肠内管的具体信息，如管型[如鼻胃管(NG)、胃造口术管(G)等]或尺寸(如10~16Fr)等，那么体外对比研究应选择其推荐的肠内管；如制剂的用法用量涉及特殊人群，也应纳入试验设计的考虑范围(如新生儿一般可采用4-6Fr 的小尺寸管等)。【注：1Fr：French的缩写，外管径的法式单位，3 Fr=1 mm】 可以根据回收率结果和输送过程中的现象、pH值变化趋势等进行评估，至少采用一种材质和设计的肠内管开展粒度分布、溶出度、耐酸性等体外对比研究。 2.1.5分散介质选择 根据参比制剂说明书，试验一般需要采用特定的分散介质(如水、苹果汁、牛奶和液体营养补充剂等)进行，分散介质的性质可能因品牌或配方而出现差异，包括成分、pH值、浓度等。因此，应对分散介质的潜在变化而产生的影响进行必要的评估。原则上，应首选参比制剂说明书推荐的分散介质进行研究。 一般情况下，使用的分散介质为水。不同类型水(如蒸馏水、无菌水和其他类型的水)的pH值可能在5.5~8.5之间变化。当使用水作为分散介质时，分散介质的pH值可能会对肠溶包衣的完整性或调释产品的溶解性产生影响。因此，在这种情况下，即使参比制剂说明书已规定使用特定类型的水作为分散介质，仍建议体外对比试验使用不同pH值(如pH5.5、7.0、 8.5) 的水进行。 在个别情况下，参比制剂说明书中可能会选择非水的分散介质(如果汁等)，此时应根据参比制剂说明书进行试验设计，并提供分散介质的选择依据。
2.2体外对比研究项目建议 应针对仿制药的产品特性进行风险评估，根据风险评估结果确定需要的研究项目，并合理开展体外对比研究试验。体外对比研究项目通常包括回收率、沉降体积和再分散性、在指定分散介质的使用中稳定性及粒度分布等。 下文所述主要为各个研究项目的试验目的、推荐的操作方法、可接受标准及注意事项等，如使用其它方法，需提供其它方法的选择依据。 2.2.1回收率试验 试验目的:回收率试验目的是确定当按照产品说明书中规定或建议的方法制备并给药时，药物成功通过肠内管的剂量百分比。 推荐的操作方法:在规定的分散介质中制备药品分散液，配合使用注射器和相应的肠内管，将制备的药品分散液移入容器中后，在规定的时间进行回收率测定。具体方法可参考如下：①按照肠内管生产商的说明准备肠内管；②按照参比制剂说明书中的操作规程，在分散介质中制备药品分散液，并采用适当的方式进行操作，直至药品完全分散，无可见的超过管径的颗粒；③将药品分散液转移到注射器中，将注射器与肠内管连接，然后使用注射器柱塞将药品分散液经由注射器和肠内管推入收集容器中；④从肠内管上取下注射器，吸取适量的分散介质冲洗注射器和肠内管；⑤采用经验证的分析方法检测规定时间肠内管出口处的药物量相对于仿制制剂(T)和参比制剂(R)初始剂量的回收率。应当计算T/R回收率比以及T/R回收率比的90%可置信区间( confidenceinterval，下文简写为CI)。 可接受的标准: 一般情况下，仿制制剂回收率/参比制剂回收率之比的90%CI在10%范围内，即0.90~1.10。如超出范围，应结合参比制剂的研究情况进一步论证。同时，需目视观察，药品分散液不应发生明显黏连，经过肠内管后，肠内管及注射器中均不应出现残留黏壁及堵管现象，通过肠内管后也不应出现黏连现象。 注意事项:应目视检查肠内管和注射器，并记录任何聚集、堆积、堵塞或其他观察结果，应在试验前、中和后，提供注射器和肠内管内容物的代表性视频或照片；如果1种药品在24h内多次给药，应模仿拟定的给药方案，并记录每次给药后的药物回收率(应使用同一肠内管进行连续给药回收率研究)。 2.2.2沉降体积和再分散性试验 试验目的:药品中的不溶性成分可能沉降，从而增加堵塞的风险。沉降体积试验目的是评估药品在肠内管中的沉降程度；再分散性试验目的是确定沉降固体是否可以再分散给药。 沉降体积试验推荐的操作方法:为方便操作，可使用注射器代替肠內管进行该试验。具体方法可参考如下:①按照“回收率试验”操作方法制备药品分散液；②将注射器垂直于实验台放置，尖头朝上，然后立即记录沉降高度(0min)；③在规定的放置时间记录样品的沉降高度。 再分散性试验推荐的操作方法:用于沉降体积试验的注射器可用于试验再分散性，在规定的保持时间后，通过振摇来确定沉降固体是否可以再分散给药。 可接受的标准:一般情况下，仿制制剂的沉降程度应与参比制剂相当；放置后若有沉淀物，经振摇应易再分散；同时，药品分散液不应发生明显黏连，注射器中不应出现残留黏壁及堵管现象。 注意事项:应提供试验产品的定性描述( 如颗粒是否聚集、是否有黏附在注射器壁上的颗粒)；在整个试验过程中，应以不同的间隔，拍摄注射器内容物的代表性照片；可利用注射器上的刻度记录沉降高度，提供定性描述。 2.2.3在指定分散介质的使用中稳定性试验 试验目的:如果参比制剂说明书中明确规定了药品分散液在肠内管给药前的保存时限，则应进行使用中稳定性研究。使用中稳定性研究结果为药品分散液在拟定贮存条件及拟定保存期限内的理化稳定性提供保证。 推荐的操作方法:使用中稳定性的具体操作方法参照参比制剂说明书进行，在拟定的分散介质和拟定的时间间隔，考察拟定贮存条件下与药品分散液物理和化学稳定性相关的关键质量属性。 可接受的标准:各考察指标均应符合质量标准要求或与参比制剂相当。 注意事项:对于药品分散后、给药前室温下超过4h或冷藏超过24h的延长保存时间，使用中稳定性应包括微生物学研究，以支持拟定的贮存条件和贮存时限。
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