五、核查要点 （一）处方工艺研究与样品试制 1.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品处方、生产工艺、原辅料来源、生产车间与设备，应与拟供应市场产品的商业化产品相一致。如涉及变更的，应进行科学的处方工艺研究和验证，并记录研究的过程。 2.如涉及工艺及处方研究，是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。 3.如涉及样品试制，样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求。试制样品的生产、检验、质量研究与评价过程是否有具体记录。 （二）药学研究与体外评价 1.体外评价、质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究/评价项目相适应的场所、设备和仪器。 2.研究/评价期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究/评价时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。 3.用于体外评价、质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制、生产时间的关系是否相对应。 4.所用的对照品/标准品是否具有合法来源及来源证明，如为工作对照品，是否有完整的标化记录且在效期内使用。 5.所用的参比制剂是否具有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等。是否有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。是否有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证，是否与实际的研究/评价时间一致。 6.质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（溶出度、有关物质、含量测定等）是否有完整的实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。 7.药物溶出度仪是否有进行机械验证。 （1）溶出杯、篮、篮（桨）轴是否符合中国药典要求。 （2）是否具备校准的测量工具，如倾角仪、百分表、转速表和温度计等，是否符合相关的计量要求。 （3）是否对药物溶出度仪进行机械验证，如溶出度仪水平度、篮（桨）轴垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯与篮（桨）轴同轴度、篮（桨）轴摆动、篮摆动、篮（桨）深度、篮（桨）轴转速、溶出杯内温度等，验证记录是否完整。 （4）是否对药物溶出度仪进行周期性的机械验证。 （5）必要时，可对溶出仪的机械性能进行现场考察，以确认其是否满足《药物溶出度仪机械验证指导原则》的要求。 8.溶出曲线的考察是否包含了以下内容： （1）检查参比制剂溶出行为的批内和批间均一性。 （2）对于光照、湿度、温度比较敏感的以及易氧化的参比制剂，是否检查了参比制剂溶出曲线的稳定性。 （3）是否采用多种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。 （4）体外溶出试验方法（含多个溶出介质）的专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围和耐用性等是否有验证数据。 （5）是否采用规定的评价方法来考察溶出曲线相似性。 9.必要时，可进行现场考察，以确认申请人是否能重现申报资料中的比对结果。 10.体外评价、质量、稳定性研究的相关数据、图谱是否满足数据可靠性的要求。为保证数据真实、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止数据的修改、删除、覆盖等。 （1）计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理。 （2）计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能。 （3）原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。 （4）体外评价、质量、稳定性研究实验图谱是否真实可信；是否有篡改图谱信息、一图多用的现象；是否存在修改进样时间，删除不合格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。 （5） 是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理。 （三）委托研究 1.如有委托其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。 2.必要时，应当对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。 3.申请人应当对委托研究的内容进行审核，并对申报资料和数据负有最终责任。 六、判定原则 （一）研究情况及条件经实地确证，以及对研究过程中原始记录、数据进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”。 （二）发现以下情形之一的，核查结论判定为“不通过”。 1.发现真实性问题； 2.存在与申报资料不一致； 3.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源； 4.存在严重的数据可靠性问题的； 5.不配合检查，导致无法继续进行现场检查。
附：1.仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表 2.仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告 注：附录请首页下载全文阅读 |
