（六）容器和密闭系统
为避免由于存储而导致的产品质量发生非预期变化，研究者应对细胞治疗产品生产过程中的样品和/或成品保存用的包装容器和密闭系统进行安全性评估和相容性研究，以说明其使用的合理性，例如密封性研究、冷冻储存适应性研究等。 细胞治疗产品生产过程中可能涉及样品与容器短暂直接接触的步骤，如采集的组织或细胞、制备过程中的细胞、成品回输等步骤，研究者应对使用的容器进行安全性评估或接触的相容性研究等。 对于运输用的次级包装容器（非直接接触细胞）或材料也应经过验证，如对其遮光性、密封性和抗击机械压力等方面进行研究和验证。 五、非临床研究 （一）一般原则
1.研究评价内容
由于细胞治疗产品的物质组成及作用机制与小分子药物、大分子生物药物不同，所以传统、标准的非临床研究评价方法可能不完全适用于细胞治疗产品。细胞治疗产品的非临床研究评价内容取决于细胞类型及临床用途，与细胞来源、种类、生产过程、基因修饰/改造、处方中非细胞成分等因素密切相关，还与研发计划及相应的临床试验方案有关。由于细胞治疗产品种类繁多，不同产品其治疗原理、体内生物学行为、临床应用存在差别和不确定性，因此，对不同产品的研究评价应遵循“具体情况具体分析”的原则；同时，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）颁布的《生物技术药品的非临床安全性评价指南》（S6）可为细胞治疗产品的非临床研究评价提供参考。 2.受试物要求
非临床研究评价试验应尽可能使用拟用于临床试验的细胞治疗产品；用于进行非临床试验的受试物，其生产工艺及质量控制应与拟用于临床试验的受试物一致（如果不一致应给予说明，并评估其对预测人体反应的影响）。 （1）人源的细胞治疗受试物参考本指导原则的药学要求； （2）如果由于相关动物选择的限制，可考虑使用动物源 替代品进行非临床研究评价；动物源替代品应与人源的细胞治疗受试物的生产工艺及质量标准尽可能相似，并提供必要的比较数据以确认替代品的质量属性。可考虑如下对比： ①组织或样本获取的程序； ②细胞识别、分离、扩增以及体外培养程序； ③细胞生长动力学参数（例如细胞倍增时间、细胞生长曲线、细胞增殖高峰时间）； ④表型和功能特性（比如生长因子和细胞因子的分泌，细胞群体特异性表型/基因型标志）； ⑤终产品配方/细胞支架种植方式（如果有）； ⑥终产品的储存条件及细胞活力； ⑦动物替代细胞作用方式与终产品细胞作用方式的异同。 非临床试验受试物和临床用样品的异同均应在新药申报时予以说明。 3.动物种属选择
非临床研究评价应选择合适种属的动物进行试验，所选动物对细胞治疗产品的生物反应与预期人体反应接近或相似。动物模型选择需考虑以下几个方面： （1）生理学和解剖学与人类具有可比性； （2）对人体细胞产品或携带人类转基因的细胞产品的免疫耐受性； （3）临床给药系统/流程的可行性，转运特定剂量的细胞到治疗靶点的可行性； （4）免疫缺陷动物的适用性，对产品进行长期安全性评估的可行性。 免疫功能正常的动物给予人源细胞时可能出现免疫应答反应，此种情况下，可考虑采用以下模型开展非临床研究： ①给予免疫抑制剂于具有免疫能力的动物； ②遗传性免疫缺陷动物； ③人源化动物； ④在免疫豁免部位给药； ⑤或者以上形式的组合。 某些情况下，也可采用动物源替代品进行评价。 鉴于细胞治疗产品的特性，如产品效应持续时间长、在体内持续存在、在细胞治疗产品与疾病环境间复杂的作用机制、侵入性的给药途径等，也可考虑采用疾病动物模型进行非临床研究。 4.给药方式（途径）
非临床研究评价中，细胞治疗产品的给药方式应能最大程度模拟临床拟用给药方式。如果在动物试验中无法模拟临床给药方式，临床前研究中需明确替代的给药方式/方法，并阐明其科学性和合理性。 当使用特殊的给药装置给药时，非临床试验采用的给药装置系统应与临床一致。 5.受试物分析
应提供受试物分析数据。 细胞治疗产品在给药前可能还需经过一系列操作步骤，在完成操作后需对受试物进行质量检测，检测指标包括细胞形态、总活细胞数、细胞存活率、颜色、除细胞之外的其他外源性异物等。 （二）药效学研究
药效学研究应采用可靠的方法验证细胞治疗产品的基本治疗机理，确定生物学效应标志物。试验设计应考虑细胞治疗产品的作用机制、疾病周期长短以及给药方式等因素，结合细胞治疗产品的特性和存活时间。建议采用相关的体外和体内模型完成细胞治疗产品的药效学研究。 |
