S.4 质量控制 S.4.1 质量标准 以表格形式提供原料药的质量标准，包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。 无菌工艺制剂所用的原料药需进行微生物控制。 S.4.2 分析方法 提供具体分析方法（如采用色谱方法，需明确色谱条件）。 S.4.3 分析方法的验证 以表格的形式总结方法学验证结果，需提供典型图谱。如选择药典方法，需提供药典方法适用性确认信息。 S.4.4 批分析 更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、生产工艺（可以代号表示）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号表示）、控制限度以及实测结果。 提供可以代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。 S.4.5 质量标准制定依据 说明质量标准中的项目设定以及关键项目（如杂质、可能影响制剂性能的质量特性）限度设定依据。 提供相对于Ⅰ/Ⅱ期临床样品质量标准，Ⅲ期临床样品质量标准变更的内容。如涉及质量标准放宽（如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。如涉及杂质分析方法的重大变更，需提供支持变更的研究信息，评估方法变更的合理性。必要时，采用变更前、后方法对安全性研究批次重新测定，评估杂质限度的合理性。 S.5 对照品 对于自制对照品建议提供来源、制备或纯化方法、必要的结构鉴定、标化方法和标化结果。对于外购对照品，需说明来源并提供说明书和批号。 S.6 包装系统 提供现采用的包装材料和容器，与前期相比如有重大变更，需详细说明。 S.7 稳定性 以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果，列明稳定性批次的批号、批量、生产地点、生产日期、所用工艺（可以代号表示），各稳定性研究使用的分析方法（可以编号或版本号表示）。提供关键项目（如有关物质等）的代表性图谱（如起点、已完成最长时间点、质量发生明显变化的时间点等）。 对稳定性数据进行总结，可结合强制降解试验对于可能的降解途径进行讨论。 基于稳定性研究结果，说明拟定的有效期/复验期和贮存条件。如未规定有效期/复验期，应承诺制剂生产前对原料药重新进行检验。 为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。 （二）制剂 P.1 剂型及产品组成 以列表方式提供Ⅲ期临床样品单位剂量的处方组成，明确辅料名称、用量、功能及其执行标准。如用到预混辅料需明确其组成，对于包衣材料和胶囊壳尽可能明确其组成。对于制剂中用到但最终去除的成分，也需列出。如附带专用溶剂，需按照上述要求提供其组成。 对于特殊制剂（比如用到特定给药装置的吸入制剂、鼻喷剂等），Ⅲ期临床样品处方和给药装置应与商业化产品保持相似。 P.2 产品开发 简要描述剂型、规格、处方、工艺开发过程。 对于发生药包材相互作用风险高的制剂（如吸入制剂、注射剂、眼用制剂以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。 对于需要临用现配制的产品，需提供相关的稀释配伍稳定性研究信息以及配制方法。 对于特定人群（如儿童）用药，药品成分、剂型和给药装置（如有）应安全，并适用于该特定人群。 与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比，如剂型、处方、规格发生了可能影响到产品质量特性（如引起杂质谱的改变、影响到体内行为等）的重大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。 与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比，如生产工艺发生了可能影响到产品质量特性的重大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。 对于无菌制剂，如灭菌工艺发生变更，需对变更的合理性进行说明。 P.3 生产 P.3.1 生产商 列明所有与Ⅲ期临床样品生产（包括生产、包装、检验放行）相关的厂商名称及完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的职责。 P.3.2 批处方 提供Ⅲ期临床样品批处方（如可能，注明批量或批量范围），列明各成分名称、用量。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也需列出。 P.3.3 生产工艺和过程控制 提供Ⅲ期临床样品的生产工艺流程图和生产工艺描述，以及相关的过程控制。 如采用了非常规生产工艺，需详细描述。 对于无菌制剂，需提供较为详细的灭菌工艺及过程控制。 P.3.4 关键步骤和中间体的控制 如已确定生产的关键步骤，需提供关键步骤的工艺参数控制范围；如已对制剂中间体进行控制，需提供其标准。 对于制剂中间体，如需贮存，需明确贮存条件和可贮存时间，必要时提供支持性研究结果。 P.3.5 工艺验证/评价 通常不需要提供工艺验证信息。如采用非常规生产工艺，需提供足够的信息评估工艺的稳定性和可控性。其中，如采用非常规灭菌工艺，需提供足够的信息评估产品的无菌保证水平。 P.4 辅料控制 如所用辅料执行药典标准，需列明生产商、基本信息（如型号、来源、组分等）、具体执行的药典标准（比如中国药典Ch.P、美国药典USP，欧洲药典Ph.Eur，日本药典JP等）。如所用辅料执行其他行业标准或者企业标准，需列明具体标准，描述主要项目采用的方法。 对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应按照关联申报要求提供相关信息或者进行关联申报。 对于人源/动物源性辅料，应声明无安全性风险（如TSE/BSE及其他病毒等）。 |
