P.5 质量控制 P.5.1 质量标准 以表格形式提供制剂的放行标准及货架期标准（如适用），包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。 通常，检测项目至少应包含鉴别、降解产物和含量测定。此外，还应包含针对剂型的特定检查项目和限度要求（如口服固体制剂的溶出度/崩解时限，含量均匀度检查等；注射剂的pH值、细菌内毒素和无菌检查等）。 如附带专用溶剂，需提供专用溶剂的质量标准。 P.5.2 分析方法 提供具体分析方法（如采用色谱方法，需明确色谱条件）。 P.5.3 分析方法的验证 以表格的形式总结方法学验证结果，需提供典型图谱。如选择药典方法，需提供药典方法适用性确认信息。 P.5.4 批分析 更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次（必要时）、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、处方工艺（可以代号形式提供）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号形式提供）、控制限度以及实测结果。 提供可代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。 P.5.5 杂质 提供制剂中存在但未涵盖在S.3.2项下的杂质信息，包括杂质名称和/或代号、结构、降解途径、安全性支持限度等。对于结构尚未阐明的超过鉴定限度的杂质，也需提供相对保留时间、是否在标准中作为特定杂质控制、安全性支持限度等信息。 P.5.6 质量标准制定依据 说明可能影响有效性和安全性的检测项目和可接受限度的设定依据。 如不制定针对剂型的常规检查项目，需说明其合理性。 说明相对于Ⅰ/Ⅱ期临床标准，Ⅲ期临床质量标准变更的内容。如涉及质量标准放宽（比如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。如研究进程中涉及方法重大变更，需提供变更前后必要的支持性研究信息。 P.6 对照品 对于自制对照品建议提供来源、制备或纯化方法、必要的结构鉴定、标化方法和标化结果。对于外购对照品，需说明来源并提供说明书和批号。如S.5中已涵盖，可不重复提供。 P.7 包装系统 提供Ⅲ期临床样品采用的包装系统（包括直接接触药品的内包装以及具有功能性的外包装）以及执行标准。 对于高风险制剂（如吸入制剂、注射剂及眼用制剂等）采用的包装系统，需提供所有组件的生产商、执行标准。 对于新材料、新结构、新用途的药包材，需按照关联申报要求提供相关研究信息或进行关联申报。 P.8 稳定性 以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果，列明稳定性批次的批号、批量、生产地点、生产日期、处方工艺（可以代号表示），各稳定性研究使用的分析方法（可以编号表示）。提供关键项目（如有关物质等）的代表性图谱（如起点、已完成最长时间点、质量发生明显变化的时间点等）。 基于药物特点，可能需要提供高温、高湿、光照、氧化以及低温/冻融试验条件下的稳定性信息。 基于以上研究结果，提出临床样品的贮存条件、拟定的有效期和有效期延长计划。 对于临床中需稀释配伍使用的产品，需提供稀释配伍稳定性研究信息；对于多剂量包装（口服固体制剂除外），需提供必要的包装开启后稳定性研究信息。此部分信息应能支持临床方案中的用法。 为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。 （三）安慰剂 如临床试验方案中涉及使用安慰剂，需按以上要求提供安慰剂的生产厂、处方、生产工艺（需关注同临床试验样品制备的差别）、质量控制（质量标准中至少应包括一项可明确区别临床试验药品和安慰剂的检测项目）、包装系统以及必要的稳定性研究信息。提出安慰剂的贮存条件、有效期和有效期延长计划（如适用）。 直接采用上市产品作为安慰剂的（如0.9%氯化钠注射液），无需提供额外信息。 （四）对照药 如临床试验方案中涉及使用对照药，根据临床方案要求需对上市产品进一步处理的（如再包装），需提供必要的处理信息、质量研究及稳定性信息，原则上应保证处理对产品质量无负面影响。直接采用上市产品作为对照药的，无需提供额外信息。 （五）名词解释 1.重大变更：研究进程中发生的可能影响到安全性或体内行为的变更，示例如下： （1）原料药生产方式的改变，比如从发酵提取变为化学合成。 （2）对于化学合成药物，原料药合成路线或关键纯化工艺的改变（如涉及成键反应的物料变化、最后一步反应及/或结晶步骤所用溶剂的改变、导致杂质谱变化的变更） （3）对于发酵和提取工艺制备药物，可能影响到原料药质量的发酵工艺和提取工艺的变更，比如菌种改变、影响到杂质清除的改变。 （4）原料药或制剂灭菌方法的改变。 （5）影响到制剂质量的制剂工艺变化，比如干法制粒变为湿法制粒。 （6）影响到制剂质量的处方变化。 （7）剂型改变。 （8）质量标准限度放宽、检查项目删减、关键质控项目分析方法显著改变等。 （9）影响到制剂质量（比如定量准确性、递送剂量）的包装系统的改变。 2.非常规生产工艺：应结合原料药的性质、制剂的性质以及工艺自身特性等来确定是否为非常规生产工艺。示例如下： （1）特殊制剂的生产，比如：①定量吸入至肺部的气雾剂和粉雾剂；②非均相无菌制剂；③缓释制剂；④载药量低于2%的固体制剂。 （2）在常规工艺中引入某些新技术。 （3）特殊工艺和复杂工艺，比如微片制备、干压包衣。 （4）非常规灭菌工艺，比如：①采用非药典收载的湿热终端灭菌条件；②采用辐射剂量低于25 KGy的辐射终端灭菌。 参考文献 1. EMA，2016，Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning
investigational medicinal products in clinical trials （draft）. 2. FDA，2003，Guidance for Industry INDs for
Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry，Manufacturing，and Controls Information. 3. FDA，1995，Guidance for Industry Content
and Format of Investigational New Drug Applications（INDs）for Phase 1 Studies of Drugs，Including
Well-Characterized，Therapeutic，Biotechnology-derived
Products. 4. FDA，2008，Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs. 5. EMA，2014，Guideline on process validation for finished products information
and data to be provided in regulatory submissions. 6. ICH，2014，M7 Assessment and Control Of DNA Reactive （Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk 7.国家食品药品监督管理总局，化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订），2015年第3号通告 8.国家食品药品监督管理总局，《关于发布药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号） 9.国家食品药品监督管理总局，《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号） |
