国家药监局药审中心关于发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤 药上市申请的适用性技术指导原则》的通告（2023年第13号）
为阐明当前对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展单臂临床试验作为关键临床研究，以支持后续的上市申请，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年3月14日
附件 单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则
目录 一、背景.......................................1 二、单臂临床试验的局限性.......................3 三、单臂临床试验设计的适用性...................5 (一)研究人群无有效的治疗选择...................6 (二）试验药物作用机制明确......................6 (三）适应症外部对照疗效数据清晰................7 (四）试验药物有效性突出........................8 (五）安全性风险可控............................9 (六）罕见肿瘤.................................11 四、支持附条件上市申请时对确证性临床试验的要求12 五、单臂试验支持常规批准的情形................13 六、其他关注的问题............................14 (一）探索最优给药策略.........................14 (二）关注缓解质量.............................15 (三）对安全性的考量...........................16 (四）对联合用药的考量.........................17 (五）关注IRC的应用...........................17 (六）关注伴随诊断.............................17 七、总结......................................18
一、背景 单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段，通常采用最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）作为试验药的剂量选择依据，利用单臂试验对研究人群和给药方案的有效性和安全性进行早期探索，最终通过随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）来确证和评价新药的获益风险比。 然而，对于绝大多数罹患晚期恶性肿瘤的患者，在缺乏有效治疗手段的情况下，生存期较短，急需尽早获得可能有效的新治疗机会，可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药。因此，在抗肿瘤治疗领域，为了推动新药及早上市，解决患者未满足的临床急需性，从上世纪九十年代初，一些国家的药品监管部门就开始采用依据 SAT 十分突出的有效性结果而予以附条件批准药物上市的监管决策模式。 SAT 的研发策略显著地缩短了新药的上市时间[1,2]；特别是近年来，随着医学基础研究的深入和制药科学技术的发展，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用 SAT 支持抗肿瘤药物的上市申请。 通过 SAT 支持抗肿瘤药物的加速批准，是以患者为核心，以临床价值为导向，适当权衡获益与风险的结果。与公认的金标准——RCT 结果相比，SAT 的结果用于新药获益与风险评估具有一定的不确定性。对于晚期恶性肿瘤患者而言，虽然仍存在未满足的临床需求，但是越来越多创新药的上市，使患者的生存期不断延长，部分瘤种已呈现慢病化特征；一些肿瘤治疗领域已逐步从“无药可治”向“有药可治”、“有药可选”的方向发展。在这种药物研发格局和临床实践变化的趋势下，对单臂临床试验不确定性风险的可接受程度也在逐步变化；因此，通过 SAT 支持批准药物上市时，必须严格其适用条件，确保其治疗获益大于 SAT 自身不确定性所带来的风险，并尽可能扩大获益风险比。 本指导原则旨在阐明当前对 SAT 用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展 SAT 作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。本指导原则中所讨论的“单臂临床试验”，均指支持药物上市申请的关键性单臂临床试验。 本指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗产品。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知；随着科学试验的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。
二、单臂临床试验的局限性 SAT 不设立同期对照，而是采用外部对照，如历史对照，即采用其他产品的或过去的研究结果，与试验组进行对照比较。由于历史对照数据等外部对照数据来自不同时期的不同研究，在未设立随机化平行对照的情况下，SAT 在评价时会引入偏倚因素，这导致采用 SAT 结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性（包括但不限于）： （1）人群差异 疾病定义和诊断标准可能随着医疗实践的发展而发生变化，因此，SAT 与历史对照数据中患者人群可能存在差异。尤其是随着对疾病认知深入、诊断方法和诊断工具精准度的提升，即使采用相同诊断标准的患者，在疾病状态（包括肿瘤负荷、转移情况、分期、疾病严重程度等）方面也可能存在不同。 SAT 与外部对照数据中，患者人群的入排标准可能不同；同时也无法对影响预后的因素进行分层均衡。就疾病本身而言，不同地区、相同疾病患者的预后可能不同；随着医学发展，抗肿瘤治疗及肿瘤支持治疗水平在不断提高，同一地区、相同疾病但处于不同时期的患者的预后也可能不同。 上述因素均可以造成 SAT 入组人群与外部对照人群的潜在差异。 （2）评估者/评估方法的差异 在临床实践中，有效性评价方法可能发生变化，例如，淋巴瘤治疗的有效性评估方法就经历了 IWG 1999，Cheson 2007 和 Lugano 2014 等多个评估标准的更迭。评估标准的变化和差异可能影响单臂试验结果与历史数据间的可比性。此外，即使采用同样的方法，也可能存在该方法的具体操作细则方面的差异，或者在相同的方法和操作细则之下，由于不同评估者的主观差异而导致结果不可比。
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