国家药监局药审中心关于发布《晚期前列腺癌临床试 验终点技术指导原则》的通告（2023年第14号）
为指导我国前列腺癌领域抗肿瘤药物的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年3月14日
目录 一、背景.......................................1 二、研究终点指标...............................2 (一)基于生存期和影像学检查的终点...............2 (二）基于PSA水平的终点........................6 (三）基于骨转移相关事件和肿瘤相关症状评估的终点8 (四）探索性终点................................11 三、研究终点选择考虑...........................11 (一）一般考量..................................11 (二）特殊考量..................................13 (三）不同疾病阶段其他终点......................14 四、总结.......................................15
一、背景 前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，在世界范围内发病率位居男性恶性肿瘤的第二位，死亡率位居第五位[1]。近年来我国前列腺癌发病率呈显著上升趋势。对于现有治疗手段无效或者不能良好控制的患者，仍然面临疾病进展和远处高发骨转移的风险，严重影响患者的生存时间和生活质量，存在迫切的临床需求。 晚期前列腺癌的疾病进程依赖于雄激素信号通路，根据对雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy，ADT）的敏感性及是否发生远处转移分为转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer, mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（Nonmetastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）等阶段，不同阶段患者的临床治疗目标因疾病状态的差异而有所不同[2]。 晚期前列腺癌患者的治疗包括控制疾病进展，延长无疾病进展时间，改善生存期，提高或维持生活质量等。和一些预后较差的实体瘤相比，前列腺癌进展相对缓慢，例如高转移风险的 nmCRPC 患者的中位总生存期近5年[3]。如果将总生存期（Overall Survival，OS）作为该患者人群临床试验的唯一主要终点，可能会延缓患者得到有效治疗手段的时间，并且临床研究的样本量和研发时间都存在很大挑战。此外前列腺癌具有独特的疾病特征如高发的骨转移等，临床有效性评估终点有其特殊的考量。因而针对不同疾病阶段的晚期前列腺癌患者，如何选择合理的疗效终点，科学客观的评价药物的临床价值，节约研发时间，让患者及早获得有效治疗，是目前亟需解决的重要问题。 本指导原则旨在阐述当前晚期前列腺癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑供业界参考。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（International Conference for Harmonization，ICH）所发布的E8、E9、E10 和 E17 等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。 本指导原则所涉及的观点代表当前 NMPA 对晚期前列腺癌临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与 NMPA 的审评部门沟通和交流。
二、研究终点指标 （一）基于生存期和影像学检查的终点 1、总生存期（Overall Survival，OS） OS 定义为自随机分配开始至因任何原因死亡的时间。OS 终点事件的判定是基于客观和定量的评估，不易偏倚，精准可靠，是抗肿瘤药疗效评价的金标准。对于处在 mCRPC阶段患者的关键临床试验采用 OS 作为主要终点或关键次要终点是可行的，但对于处在相对早期的 nmCRPC 阶段患者的关键临床试验，由于评估 OS 终点需要较长的随访时间、受非肿瘤相关死亡、试验内交叉治疗、后续抗肿瘤治疗等多种因素影响，因此，采用 OS 作为主要终点存在一定挑战。 2、影像学无进展生存期（Radiographic Progression Free Survival，rPFS） 通常实体瘤采用常规的RECIST1.1标准评估肿瘤缓解或进展情况。晚期前列腺癌有高比例的骨转移病灶，按照RECIST1.1 评价骨转移病灶通常归为不可测量病灶，不作为靶病灶进行评估，而是通过骨扫描采用 PCWG3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3）标准进行评价[2]。 rPFS 定义为自随机日期开始至出现影像学进展或因任何原因导致死亡的时间（以先发生的为准），影像学进展包括了根据 RECIST1.1 标准和 PCWG3 标准，对原发病灶、区域淋巴结侵犯、软组织转移和骨转移病灶进展情况的评价，并由盲态独立中心阅片（BICR）或研究者审核确定。 rPFS 遵循了实体瘤 PFS 评价的一般原则，包括软组织病灶及淋巴结转移按照 RECIST 1.1 标准评价，可能受到两组间评估频率是否均衡、影像学评估方法等影响，具体参见《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》。与骨转移病灶评估相关的标准 PCWG3 中明确了骨病灶进展的评价标准，由于骨扫描敏感性高而特异性低，必要时需应用 CT/MRI 进一步明确病灶的情况。 rPFS 作为疗效评价将基于影像学评估证据，结果相对客观，可以通过独立影像和研究者评价结果互相印证。该终点包括了任何原因导致的死亡和处于疾病稳定状态的评估，不受后续治疗影响，可以基于相对更少的样本量尽早进行评估，节约研发时间。 临床试验中会存在多种导致无法观测到影像学进展或死亡事件的删失事件，比如，早期脱落、撤回试验知情同意书、由于不良反应事件或公共卫生事件导致的试验提前中止等，都会干扰 rPFS 概率分布的准确估测。处理删失事件的方式不同也会导致 rPFS 估测值的不同。 3、无转移生存期（Metastasis-Free Survival，MFS） MFS 定义为从随机化至出现远处转移证据或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。需在 MFS 定义中明确转移性疾病（骨转移、内脏转移、远处淋巴结转移）的定义。该定义应排除局部疾病进展事件（例如，主动脉分叉以下的盆腔淋巴结进展）。MFS 的评价遵循了实体瘤 PFS 评价的一般原则。 对于 nmCRPC 患者，由于患者生存期较长，不适合采用OS 作为主要终点。从非转移的 CRPC 阶段进展到有远处转移的 mCRPC 需接受新的治疗，是具有临床意义的转变，延缓疾病进展至远处转移是有临床意义的治疗目标，MFS 可作为该患者人群疗效评估的替代终点。和 OS 相比，MFS 可以基于相对更少的样本量尽早进行评估，提高研发效率[5]。
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