4、客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）及最佳总体缓解（Best Overall Response，BOR） 常规实体瘤 ORR 是基于 RECIST1.1 标准，评估在基线时有软组织可测量病灶的受试者中达到完全缓解或部分缓解的比例。DOR 是自首次记录客观缓解（CR 或 PR）至出现首次疾病进展或因任何原因而死亡的时间。 晚期前列腺癌患者具有骨转移或者远处淋巴结转移灶，而不一定同时伴有内脏转移灶，ORR 只适用于基线期具有可测量靶病灶的前列腺癌受试者。由于 ORR 评价中并未考虑骨转移病灶的进展情形，因此前列腺癌临床研究中采用了改良后的最佳总体缓解（Modified Best Overall Response，mBOR），包括基于 RECIST 1.1 符合 CR 或 PR 的标准，并且通过 PCWG3 评估不存在骨转移病灶进展的患者。目前尚无统一的 mBOR 的评估标准，不同临床方案中略有区别，建议申办方在临床方案中明确定义。 ORR 基于客观和定量的评估，可以直接反应治疗药物的抗肿瘤活性。BOR 考虑了软组织和骨病灶的情况，可更加全面的反应药物治疗的获益情况。ORR 及 BOR 可作为早期药物疗效评估的指标，或作为随机对照研究的次要或探索性研究终点。 5、至首次后续治疗的时间（Time to first subsequent therapy, TFST） TFST 定义从随机化日期至前列腺癌后续治疗开始日期之间的时间。对于晚期肿瘤患者，后续治疗一般指患者出组之后、随访期间开始的全身性抗肿瘤治疗。TFST 除了影像学进展之外，TFST 还包括其他更换治疗的原因（例如，由于药物毒性或临床进展），因而可以用于支持 rPFS 的结果。 TFST 指标不单纯反映肿瘤影像学进展，还包括疾病临床进展、继发性肿瘤或另一种原发性癌症的后续治疗、不良反应难以耐受等多种原因，另一方面，并非所有出组患者均会接受后续抗肿瘤治疗，接受治疗的患者也可能失访，不同医生决定是否转换治疗的判断依据并非完全一致，因此，TFST 受多种主观因素影响，不宜作为主要终点。 （二）基于 PSA 水平的终点 PSA 升高在临床实践中被视为前列腺癌进展的早期信号，是临床治疗决策的敏感性肿瘤标志物。PSA 检测方法较为简单，可以客观和定量的评估，不受后续治疗影响，可以基于更小的样本量更早的进行评估，因而可在早期临床研发中作为药物疗效评价的敏感指标。有以下多个评价指标用于对缓解和进展的评价： 1、PSA 动力学、PSA 下降深度相关指标（缓解） PSA50 缓解率、PSA90 缓解率：测定 PSA 水平从基线至基线后下降≥50%或≥90%，并且由至少 3 周后再次评估确定的 PSA 缓解。PSA 缓解率通常将在某个时间点 PSA 下降≥50%或 90%的患者比例作为评估指标。 PSA 不可测率：为基线时 PSA 可检测（≥ 0.2ng/mL）而在研究期间不可检测（<0.2 ng/mL）的患者百分比。 此外还可以采用 PSA30缓解率，PSA70缓解率、最佳 PSA缓解等指标评估药物对 PSA 水平的影响。 2、至 PSA 进展时间（Time To PSA progression） 从随机化日期开始到 PSA 进展的时间。借鉴 PCWG3 标准判断 PSA 进展[2]，即（1）较基线下降：PSA 升高较基线≥25%且PSA≥2ng/ml，并且由至少3周后再次评估确定”。（2）未出现较基线下降：至少干预 12 周后出现 PSA 升高较基线≥25%且 PSA≥2ng/ml。 需注意的是某些分化较好的前列腺癌并不大量产生PSA。前列腺癌患者用药早期（尤其是 12 周内）对于 PSA 的效果可能会延迟，或单纯的 PSA 升高不一定伴有影像学或临床进展，因而无法准确地反映肿瘤进展，可能导致治疗过早停止，从而无法确证治疗药物的有效性及患者是否能够真正获益。 大多数情况下 PSA 进展并不能独立地作为关键 III 期研究的主要研究终点支持注册。但如果随机对照研究已经确认了主要研究终点（例如 MFS、rPFS、OS）和至 PSA 进展时间的获益具有良好相关性，则此指标可以考虑作为桥接试验的替代终点。 3、至 PSA 缓解时间及缓解持续时间 至 PSA 缓解时间定义为从随机化日期开始到开始出现PSA 缓解的时间。PSA 缓解持续时间定义为开始达到缓解至PSA 进展的时间，可借鉴 PCWG3 标准判断 PSA 进展。由于对于 PSA 缓解的定义没有统一标准，这两个指标可作为探索性终点。 （三）基于骨转移相关事件和肿瘤相关症状评估的终点 晚期前列腺癌骨转移及其引发的骨相关事件（SkeletalRelated Event，SRE）如脊髓压迫、病理性骨折、骨痛等严重影响患者的生存质量，且与不良预后密切相关[4]，因此，无论研究药物的作用机制是直接抑或间接作用于骨转移病灶，可考虑将骨转移相关指标列为次要终点之一。 1、至首发症状性骨相关事件（Symptomatic Skeletal Event，SSE）的时间 定义为随机日期至首次发生 SSE 的时间，SSE 包括使用外照射放射治疗（External Beam Radiation therapy, EBRT）来预防或缓解骨骼症状、出现新发症状性病理性骨折（椎骨或非椎骨）、出现脊髓压迫、肿瘤相关骨科手术干预，以先发生者为准。骨相关事件包括通过影像学识别的无症状性骨折，为考虑临床意义，研究通常采用 SSE 进行评估。 该临床终点是复合性症状性疗效终点，包含了临床进展，与前列腺癌疾病本身及其进展特点密切相关，直观地反映和体现临床获益。一般基于客观和定量的评估，不受后续治疗影响。且与 OS 相较，可以基于相对更少的样本量更早地进行评估。 SSE 指标侧重于强调骨相关的疾病事件，忽略了软组织病灶的评估。对于病理性骨折有一定的评估难点，因而可能无法准确预测 OS 获益。不同的研究中心对于症状性骨相关事件的临床处理存在一定差异，例如在不同的医疗机构开展EBRT 和骨科手术的经验和普及程度不同。对于多中心研究尤其是多个国家地区参与的研究，诊疗常规相关的偏倚可能对结果解读造成影响。 该指标是晚期前列腺癌临床研究常用的关键性次要终点，通常需要结合其他终点才能全面判断临床获益。 2、疼痛相关终点指标 至疼痛进展时间定义为自随机日期至疼痛严重程度评分（使用 BPI-SF）较基线升高 30%或以上日期的时间。或自随机日期至间隔≥4 周的连续 2 次评估观察到 BPI-SF 最严重疼痛强度(量表第 3 点)较基线增加 2 个点或开始连续使用阿片类药物的时间，以先发生者为准。 至疼痛进展时间是有临床意义的相关疗效终点，可部分反映患者的生存质量。一般基于定量的评估，不受后续治疗的影响。对于晚期前列腺癌患者，尤其是有骨转移的患者可以考虑在次要终点中纳入至疼痛加重的时间、至开始连续使用阿片类镇痛药的时间等指标。疼痛的评价需要参考 PRO 量表，也要参考入组前后的疼痛及阿片类药物使用情况。 该指标存在个体间的差异性和主观性。患者的主观感受和对 BPI-SF 量表的理解，基线时的评分和量表必要指标的完成度，是否为盲态，患者其他健康状态如并发症等也会影响到该指标的评价，因而无法作为唯一终点评估药物的疗效。 此外还有其他指标如至连续使用阿片类药物治疗前列腺癌疼痛的时间等评估患者的疼痛症状。 3、患者报告结局（Patient Reported Outcome，PRO） 生活质量改善或维持是相对独立于肿瘤控制的临床获益。参与临床试验的患者采用不同的量表报告生活质量方面的信息，体现了以患者为中心的临床试验设计理念。 PRO 调查工具包括广泛适用于各种肿瘤患者的量表，和专门针对前列腺癌的量表。前者包括 EORTC-QLQ-C30、FACT-G 等，而 EQ-5D 适用范围更广，并不针对特定疾病。后者包括 FACT-P、Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC)、EORTC QLQ-PR25（前列腺癌特异性模块）等。 Brief Pain Inventory (BPI) 和 Brief Pain Inventory(short form) (BPI-SF)可用于肿瘤相关疼痛的评价。FACT-P 量表中也有疼痛相关的问题。 以上只是前列腺癌临床研究常见的部分 PRO 工具，此外还包括疼痛 VAS 和/或 NRS 等。 （四）探索性终点 临床研发中可以基于产品特点及疾病特点探索更多的分子标志物及有效性预测指标，进一步支持产品的疗效评价。例如循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）可见于晚期转移性患者外周血中，尤其是 mCRPC 患者。基于 CTC 进行的液体活检可以作为次要指标或探索性终点辅助判断主要终点所体现的临床获益。 |
