三、研究终点选择考虑 晚期前列腺癌药物研发的核心是患者的临床获益，体现在肿瘤控制和生活质量等方面，因而选择临床试验的主要研究终点应事先明确所针对的临床需求。 （一）一般考量 前列腺癌临床研发的早期阶段，可选择能直观反应药物疗效的敏感性指标，如 PSA 水平、BOR、PFS 率以及产品机制相关的药效学指标等，结合对用药后患者缓解的比例及持续时间等进行评价，用于指导选择合理的剂量并评估产品的潜在疗效。 关键 III 期研究一般采用随机对照设计，进一步确定药物能否显著降低肿瘤负荷、可否延迟疾病进入更具侵袭性的阶段，是否延长生存等。根据临床研究人群、对照组等因素选择合理的有效性终点及统计分析策略。和其他实体瘤相比，晚期前列腺癌采用 ORR 或 mBOR 评估药物疗效时具有更多的不确定性。通常在晚期前列腺癌中不接受单臂研究支持药品注册，特殊情形下需基于数据与审评部门逐例讨论。 一般认为 OS 是判定临床试验疗效的金标准，延长 OS 可以给患者带来最直接的获益。对于多线治疗失败的 mCRPC患者，后续治疗手段缺乏且获益有限，应选择 OS 作为主要研究终点。 对于不同的疾病阶段可考虑选择合理的替代终点，例如未经治疗的 mCRPC 及 mHSPC 患者可选择 rPFS 作为主要终点，OS 作为共同主要终点或关键次要终点。由于晚期前列腺癌疾病的复杂性及治疗手段的多样性，多种因素会影响到评价结果的完整性和客观性，采用 rPFS 评价药物疗效时仍需关注两组间的差异是否具有临床价值，以及能否真正延长 OS。 如果两组间 rPFS 的差异足够大且具有显著的临床意义，可根据 rPFS 数据及 OS 的获益情况考虑能否支持注册。当两组间 rPFS 的差异较小且临床意义不确定时，则需要根据 OS 的获益情况讨论。在对 rPFS 进行主要分析时可同时分析 OS 数据，并制定长期随访计划收集 OS 数据。 nmCRPC 阶段的临床试验可选择 MFS 作为主要终点。在两组间的 MFS 具有统计显著性差异的同时，还需要关注此差异是否能够具有临床价值，以及转化为 OS 获益的趋势，并考虑其他有效性终点如 PFS 是否支持主要终点的获益[5]。 晚期前列腺癌患者的临床获益是多维度的，单一终点有时无法全方位地评价干预措施对临床获益各个方面的影响，可以考虑结合次要终点进行评价。在 II 期和 III 期临床研究中，根据产品的机制和特点，可考虑采用不同类型的 Timeto-event 研究终点，以纳入诊疗过程中的时间因素，例如至首发症状性骨相关事件的时间、至疼痛进展时间、至开始首次后续抗肿瘤治疗的时间等。 患者报告结局体现了生活质量方面的改变，但具有比较大的主观性，还可能有地域/文化差异，临床评价时需综合考虑。 （二）特殊考量 由于前列腺癌疾病、诊断及治疗的独特特征，临床试验终点如 rPFS 评估会受到其他一些因素的影响。PSA 是前列腺癌独特的血清生物标志物，在临床实践中 PSA 升高被视为前列腺癌进展的早期信号，单纯的 PSA 升高不一定伴有骨转移灶或软组织病灶的进展，但可能会导致受试者提前停药、出组脱落、或开始接受其他抗肿瘤药物等，导致对于疾病进展评价的数据缺失。按照 PCWG3 标准，影像学疾病进展的骨转移病灶需进行确认。受试者可能在骨转移病灶再次进行影像确认前脱落或者出组，导致骨转移病灶进展确证性数据的缺失。 申办方应在临床试验方案中基于药物特点，进行相应的方案设计如 PSA 检测结果的双盲设计，对患者和研究者保持盲态。加强对研究者及受试者培训，遵循临床研究方案等。 临床方案中应制定详细的 rPFS、MFS 等指标评估及分析策略，尽量减少除影像学确定的疾病进展外其他原因导致的数据缺失，明确不同情形下的删失规则，基于保守的策略进行多种敏感性分析，评估两组间临床获益的稳健性。 （三）不同疾病阶段其他终点 针对前列腺癌不同的疾病阶段，目前仍在不断探索新的临床研究终点，以期更好综合评估药物的临床获益。例如在mHSPC 阶段可选择至 CRPC 时间，定义为至首次发生去势抵抗性事件（影像学进展和/或 PSA 进展）的时间。对于nmCRPC 及 mCRPC 患者可以评估至细胞毒性化疗开始的时间。nmCRPC 阶段可选择至转移时间（TTM）等。此外还有其他的临床试验终点的应用，如至影像学软组织病灶进展的时间、从随机分组至影像学骨病灶进展的时间、从随机分组至第二次疾病进展或死亡的时间（无进展生存期 2，PFS2）等。
四、总结 和其他实体肿瘤相比，晚期前列腺癌生存期较长，易发生骨转移，有 PSA 标志物等疾病特征，临床疗效终点多样。延长生存和提高/维持生活质量仍是晚期前列腺癌药物研发的核心目标，选择合理的替代指标可提高研发效率，同时仍需关注临床获益的稳健程度以及转化为 OS 获益的趋势。 随着对疾病研究深入，新一代成像技术的发展（如PSMA-PET），不同终点评价标准有望进一步发展。对于早期局限性/局部晚期前列腺癌患者新的替代终点仍在不断探索。鼓励申请人、临床专家与监管机构在新药研发过程中积极沟通。本指导原则将基于晚期前列腺癌的诊疗进步和临床试验的研究进展情况适时更新。
参考文献 1.Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021.71(3): p. 209-249. 2.Scher, H.I., et al., Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol, 2016. 34(12): p. 1402-18. 3.Brave, M., et al., An FDA Review of Drug Development in Nonmetastatic Castrationresistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res, 2020. 26(18): p. 4717-4722. 4.中华肿瘤杂志, 前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2021 版). 2021. 43(10): p. 1016-1026. 5. Nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: considerations for metastasis-free survival endpoint in clinical trials. FDA. Accessed August 9, 2021. https://bit.ly/2U3V3fB 6.Scher, H.I., et al., Design and End Points of Clinical Trials for Patients With Progressive Prostate Cancer and Castrate Levels of Testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. 2008. 26(7): p. 1148-1159. |
