——总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号） 附件3
一、概述
本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求
（一）研究总体设计
根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。 对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。 （二）受试者选择
受试者的选择一般应符合以下要求：1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；3）如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；4）如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5）入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。 筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。 （三）参比制剂的选择
仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂，以保证仿制药质量与原研产品一致。 （四）单次给药研究
通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。 （五）稳态研究
若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。 （六）餐后生物等效性研究
食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。 对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。 对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。 对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。 （七）生物样品分析
用于生物等效性研究的生物样品分析方法在选择性、灵敏度、精密度、准确度、重现性等方面应符合要求。具体要求可参见相关的技术指导原则。 （八）用于评价生物等效性的药动学参数
1.吸收速度 推荐采用实测药物峰浓度Cmax评价吸收速度。药物浓度达峰时间Tmax也是评价吸收速度的重要参考信息。 2.吸收程度/总暴露量 对于单次给药研究，建议采用如下两个参数评价吸收程度： （1）从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）； （2） 从0时到无限时间（∞）的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞），其中： AUC0-∞= AUC0-t+Ct/λz Ct：最后一个可准确测定的药物浓度 λz：用适当方法计算所得的末端消除速率常数 对于多次给药研究，建议采用达稳态后给药间隔期（τ）内的药时曲线下面积AUC0-τ评价吸收程度。 3.部分暴露量 特定情况下，可能需要增加部分暴露量指标来观测早期暴露值。部分暴露量测定的时间设置应符合临床疗效评价要求。应采集足够数目的可定量生物样品，以便充分估计部分暴露量。 （九）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 试验实施过程及数据统计分析的具体要求详见附件：一般试验设计和数据处理原则。 |
