（一）口服溶液剂 对于口服溶液、糖浆等溶液剂型，如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，则可以豁免人体生物等效性试验。 （二）常释制剂：片剂和胶囊 1.上市申请 对于常释片剂和胶囊，建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。 若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。 若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：1）试验规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。 制剂处方比例相似是指以下情况：1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。 2.上市后变更申请 上市后变更研究的相关要求参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》。需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时，推荐采用原研药物作为参比制剂，而不是与变更前的产品作比较。 （三）口服混悬剂
口服混悬剂通常需进行生物等效性研究。其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同。 （四）调释制剂
调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂。 1.延迟释放制剂 延迟释放制剂系指药物在口服后比常释制剂延迟一段时间释放的制剂，如肠溶片设计为制剂口服后经过胃中酸性环境之后再释放药物。 2.缓释制剂 缓释制剂与常释制剂相比，给药频率低，血药浓度波动小。缓释制剂包括缓释片剂、缓释胶囊、缓释颗粒剂或混悬剂等。 3.生物等效性研究 建议调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推荐进行多次给药研究。 4.其他规格制剂的生物等效性 若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：1）其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似；2）其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；3）各规格制剂体外溶出试验结果相似。建议至少在3种不同pH溶媒（例如pH1.2，4.5和6.8）中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性。 5.上市后变更申请 上市后变更研究的相关要求参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》。 在需要进行生物等效性研究时，建议仿制调释制剂的变更申请采用原研药作为参比制剂，而不是与变更前的产品作比较。 （五）咀嚼片
咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片送服。 （一）检测物质 1.原形药/代谢产物 一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予以测定：1）代谢产物主要产生于进入体循环以前，如源自首过效应或肠道内代谢等；2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。 如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性。 2.外消旋体/对映体 对于外消旋体，通常推荐用非手性的检测方法进行生物样品测定。若同时满足以下条件，则需分别测定各对映体：1）对映体药效动力学特征不同；2）对映体药代动力学特征不同；3）药效主要由含量较少的异构体产生；4）至少有一个异构体在吸收过程呈现非线性特征（随着药物吸收速率的变化，对映体浓度比例发生改变）。 （二）长半衰期药物 对于半衰期较长的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评价生物等效性。 （三）首个生物样品的浓度为Cmax 生物等效性研究中，有时会出现首个生物样品的浓度为Cmax的现象。预试验有助于避免此种现象的出现。第1个采样点设计在给药后5—15分钟以内，之后在给药后1小时以内采集2—5个样品，一般就足以获得药物的峰浓度。对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后5—15分钟）样品的受试者数据，一般不纳入整体数据分析。 （四）含酒精饮料对调释制剂的影响 饮用含酒精的饮料可能会影响药物自调释制剂中释放。酒精会改变药物释放特性，导致药物过快释放，并改变药物体内暴露量，进而影响药物的安全性和有效性。 建议研发缓释口服固体制剂时进行相应的体外研究，以评价制剂在体内酒精环境中出现药物突释的可能性。应考察制剂在不同浓度的酒精溶媒中的释放情况。某些特定情况下可能需要进行制剂与酒同服时的生物等效性研究。 （五）内源性化合物 内源性化合物是指体内产生或饮食中含有的化合物。建议先估算内源性化合物在血样中的基线值，再从给药后测得的总血药浓度中减去这一基线值，依此估算自药物释放的药量。因内源性化合物来源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若内源性化合物由机体产生：建议给药前根据药代动力学特征多点测定基线值，从给药后的血药浓度中减去相应的基线值。2）若内源性化合物来源于食物：建议试验前及试验过程中严格控制该化合物自饮食摄入。受试者应自试验前即进入研究中心，统一标准化饮食。 有些内源性化合物的基线值可能是周期特异性的，此时建议每个试验周期均采集基线值。若经过基线校正后血药浓度出现负值，则以零计。校正前和校正后的数据应分别进行药代动力学参数计算和统计分析。采用校正后的数据进行生物等效性评价。 （六）口服给药发挥局部作用的药物 对于在胃肠道内发挥作用的药物，需根据药物特性，选用药代动力学研究、药效动力学研究或临床研究评价生物等效性，甚至可用适当的体外研究作为补充或替代评价方法。 附：一般试验设计和数据处理原则 |
