附 一般试验设计和数据处理原则 1.试验的实施 正式试验开始之前，可在少数志愿者中进行预试验，用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间，以及获得其他相关信息。预试验的数据不能纳入最终统计分析。 （1）空腹试验：试验前夜至少空腹10小时。一般情况下，在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂。口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药。 （2）餐后试验：试验前夜至少空腹10小时。受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐，并在30分钟内用餐完毕，在开始进餐后30分钟时准时服用试验药，用240mL水送服。 （3）服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水，其他时间可自由饮水。服药后4小时内禁食。每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐。 （4）通常最高规格的制剂可以一个单位（单片或单粒）服用，如生物样品分析方法灵敏度不足，则可在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。 （5）试验给药之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。 （6）应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息。建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%。试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样。试验药物应留样保存至药品获准上市后2年。 2.餐后生物等效性研究标准餐的组成 建议采用对胃肠道生理功能和药物生物利用度影响大的餐饮进行餐后生物等效性研究，如高脂（提供食物中约50%的热量）高热（约800—1000千卡）饮食。其中蛋白质约提供150千卡热量，碳水化合物约提供250千卡热量，脂肪约提供500—600千卡热量。报告中应提供试验标准餐的热量组成说明。 3.样品采集 通常建议采集血液样品。多数情况下检测血浆或血清中的药物或其代谢产物浓度。有时分析全血样品。 建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。一般建议每位受试者每个试验周期采集12—18个样品，其中包括给药前的样品。采样时间不短于3个末端消除半衰期。根据药物和制剂特性确定样品采集的具体时间，要求应能准确估计药物峰浓度（Cmax）和消除速率常数（λz）。末端消除相应至少采集3—4个样品以确保准确估算末端消除相斜率。除可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞的长半衰期药物外，AUC0-t至少应覆盖AUC0-∞的80%。实际给药和采样时间与计划时间可能有偏差，建议采用实际时间进行药动学参数计算。 4.给药前血药浓度不为零的情况 如果给药前血药浓度小于Cmax的5%，则该受试者的数据可以不经校正而直接参与药动学参数计算和统计分析。如果给药前血药浓度大于Cmax的5%，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。 5.因出现呕吐而需剔除数据的情况 如果受试者服用常释制剂后，在Tmax中位数值两倍的时间以内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。对于服用调释制剂的受试者，如果在服药后短于说明书规定的服药间隔时间内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。 6.建议在试验报告中提交的药代动力学相关信息： （1）受试者编号、给药周期、给药顺序、制剂种类； （2）血药浓度和采血时间点； （3）单次给药：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax，以及Tmax、λz和t1/2； （4）稳态研究：AUC0-τ、Cmax,ss、Cmin,ss、Cav,ss、Tmax,ss，以及波动系数 [(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss]和波动幅度[(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cmin,ss]； （5）药动学参数的个体间、个体内和/或总的变异（如果有）。 7.有关数据统计计算的要求 建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究提供AUC0-τ、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。不应基于统计分析结果，或者单纯的药动学理由剔除数据。 生物等效的接受标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。 |
