3、毒理学试验及文献资料

注册申请人应按以下顺序依次对毒理学试验及文献资料进行总结：

●一般药理学（安全性药理学）试验及文献资料

●急性毒性试验及文献资料

●长期毒性（必要时包括毒代动力学）试验及文献资料

●过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料

●复方制剂中多种成分毒性相互影响的试验资料及文献资料

●致突变试验及文献资料

●生殖毒性试验及文献资料

●致癌试验及文献资料

●依赖性试验及文献资料

体外试验总结应包括试验方法、药物浓度和主要试验结果。体内试验总结应包括试验动物的种属品系、给药方案，及主要试验结果。

同时，应按照前述顺序对毒理学试验或文献资料结果按表2 格式进行总结。

表2.毒理学试验及文献资料总结

注：表中研究项目并不是完全固定的，注册申请人应根据法规要求和品种特点适当调整。

申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简述临床试验的安全性结果。

（三）对药理毒理研究的综合分析和评价

本部分是在总结研究内容和结果的基础上，对研究项目选择、试验设计、试验方法和结果进行系统、客观的分析和评价。重点评价试验方法的适用性、试验设计的合理性、药理毒理研究结果间的关联性、药理毒理研究结果与药学和临床之间的关联性，进而结合立题依据权衡药物与现有临床药物相比的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或生产上市，并为其临床试验或临床应用提供信息。

本部分内容不是对各部分药理毒理研究结果的复述，不应将各部分资料的详细摘要简单组合，而应充分体现注册申请人对所申请药物的综合认识。

1、研究项目选择的依据

由于药物特点、注册阶段等不同，注册申请人提交的药理毒理研究项目不一定与法规要求完全吻合。此时，注册申请人应从立题依据、药物临床适应症、临床试验方案、用药人群等方面提供依据，说明申报资料中研究项目选择的合理性。

2、药物的有效性

2.1 对试验设计和方法的评价

注册申请人应对各项试验方法（试验模型、主要检测指标和分析方法等）的适用性和可靠性进行评价，阐明是否存在影响试验结果的因素。同时结合药物特点和立题依据等评价试验设计的合理性。

2.2 对结果的分析和评价

注册申请人应分析药物的药效特点（起效和维持时间、作用强度、量效关系、有效剂量等）及可能的作用靶点和机制。根据有效性试验结果和相关临床资料，预测药物在临床上的有效性，并结合立题依据评价其与现有药物相比在有效性方面的潜在优势和不足。

在分析和评价的过程中，一般应关注以下问题：

●药物的理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异可能影响药理毒理研究的结果。注册申请人应对非临床有效性研究用受试物、临床试验用药物和上市药品药学方面的差异进行比较，并评价上述差异可能对药物非临床和临床有效性带来的影响。

●注册申请人应分析不同药效学试验或文献资料之间、药效学与药代动力学试验或文献资料之间的关系，以助于解释药效学试验结果或阐明药物的有效性特点。

●在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原因及其对药物有效性评价的影响。

●对于申请临床试验的药物，注册申请人应评价药效学研究结果对临床有效性的预测作用，以及与国内外相同/同类药物临床有效性之间的相关性。对于申请生产上市的药物，申请人还应对在临床试验期间获得的非临床有效性研究结果进行评价。

3、药物的安全性

3.1 对试验设计和过程的评价

注册申请人应说明毒理学试验是否执行《药品非临床研究质量管理规范》。对于没有执行《药品非临床研究质量管理规范》的部分试验，应解释原因，说明是否对试验结果产生影响。同时结合药物特点和立题依据等评价试验设计的合理性。

3.2 对结果的分析和评价

注册申请人应综合分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度、动态变化和可恢复性，并确定无毒性反应剂量（NOAEL）；预测药物在临床上可能的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度、可恢复性、动态变化、监测指标，以及安全范围等。并结合立题依据预测其与现有药物相比在安全性方面的潜在优势和不足。

在分析和评价过程中应关注以下内容：

●注册申请人应对药理毒理研究用受试物、临床试验用药物和上市药品在理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异进行比较，评价这些差异可能对药物非临床和临床安全性带来的影响。

●注册申请人应分析不同毒理学试验或文献资料之间，毒理学和药效学、药代/毒代动力学（暴露量和/或组织分布等）试验或文献资料结果之间的关系，以助于解释毒理学研究结果或阐明药物的安全性特点。

●在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原因及其对药物安全性评价的影响。

●对于申请临床试验的药物，注册申请人应根据毒理学研究结果，预测其临床安全性，并评价其与相同/同类药物临床用药安全性之间的相关性。对于申请上市的药物，申请人还应评价在临床试验期间获得的非临床安全性研究结果。

4、综合评价

注册申请人应结合药物的药学特点、推荐的临床适应症和用药人群，根据非临床研究或已有的临床试验信息，总结药物在临床试验或临床使用中可能的有效性和安全性特点，评价立题的合理性。结合已有药物的应用现状，权衡药物在临床上的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或生产上市。

注册申请人应根据药物特点和已有药理毒理信息等推荐临床适应症，为临床试验方案（如用药剂量、用药途径、用药频率和期限等）提供相关信息，提示药物在临床上可能出现的安全性问题及需重点监测的指标，必要时限定临床试验受试人群或上市后临床使用人群。

申请生产上市时，注册申请人应关注药理毒理研究和临床试验结果之间的相关性；按相关指导原则的要求，提供撰写说明书所需的非临床有效性和安全性信息。

（四）参考资料

药理毒理研究资料综述中引用申报资料数据和参考文献处均应注明。引用申报资料数据者，应在正文引用处注明申报资料项目名称和对应页码；引用参考文献者，应在“参考资料”部分按引用顺序列出参考文献目录。

三、参考文献

1、U.S. Department of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Reviewers：Pharmacology/Toxicology Review Format. May, 2001.

2、ICH/M4S: The CTD － Safety. August, 2001.

四、著者

《化学药物申报资料撰写的格式和内容技术指导原则》课题研究组