三、质量控制研究 《化学药物质量控制研究技术指导原则》中所论述的质量控制研究的基本规律与基本原则、质量控制研究评价的基本原则不仅适用于新药，也适用于已有国家标准的药品。 为全面把握药品的质量特征，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，无论新药还是已有国家标准的药品均需进行全面的质量控制研究。化学药物质量控制研究的基本内容包括原料药的制备工艺研究、原料药的结构确证、剂型的选择和处方工艺的研究、质量研究和质量标准的建立与修订、稳定性研究、包材的选择研究，其目的是获得药物的可工业化生产的生产工艺和能有效控制上市药物质量的标准。 在研制已有国家标准的药品时，如果原料药的制备工艺、制剂处方工艺与已上市产品一致，理论上二者的物质基础一致，则质量控制研究的内容可以适当简化，重点关注研制产品与已上市产品的各项质量指标是否相当，并针对研制产品质量控制的需要，分析是否需要在国家药品标准的基础上自行拟定注册标准。 如果原料药的制备工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不一致，可能导致影响产品安全性、有效性的物质基础不一致，包括原料药的有关物质、残留溶剂的种类和含量不同，晶型、结晶水/结晶溶剂不同，辅料的种类和用量不同等。在这种情况下，对于产品质量“等同性”的判断，需要基于对质量控制研究各个方面的系统、综合的比较和评价，即需要参考新药的要求进行全面、系统的质量控制研究。主要研究内容包括原料药制备工艺研究、结构确证研究、制剂处方工艺研究、质量研究和稳定性研究等。 （一）原料药制备工艺研究 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》所论述的原料药制备工艺研究的一般规律适用于研制已有国家标准的原料药。 如果研制产品与已上市产品的制备工艺一致，制备工艺研究资料中应提供已上市产品的详细制备工艺及其出处。需要注意研制产品与已上市产品的过程控制方法、起始原料和试剂、溶剂的来源及质量等是否一致。如不一致，应结合质量研究包括杂质分析、稳定性研究等分析对终产品质量的影响。 如果研制产品与已上市产品的制备工艺不一致，应参照《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求进行全面的工艺研究。已有国家标准的原料药一般可直接申请生产，在制备工艺研究中还应注意以下方面： 1、工艺路线及工艺条件选择 工艺路线及工艺条件不同可能导致原料药中的有关物质、残留溶剂的种类和含量不同，因此对于已有国家标准的原料药，选择工艺路线除从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方面进行分析外，还需要结合杂质的分析等综合考虑。 2、溶剂选用原则 制备工艺中一般避免使用第一类溶剂，控制使用第二类溶剂。对于已有国家标准的原料药，如果工艺中使用了第一类溶剂，需要提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。 原料药中的有机溶剂残留量应符合《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》的规定。 3、工艺的优化和放大 在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是该工艺能否工业化的关键，对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。 已有国家标准的原料药在申报生产时，应提供达到中试以上规模的工艺研究资料，以反映工艺优化研究和放大试验的基本情况。质量研究、稳定性研究等也需要采用中试以上规模生产的样品进行，以避免小试样品的研究结果不能反映由于扩大规模带来的质量、稳定性的问题。 （二）结构确证研究 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》所论述的原料药结构确证的一般规律、研究内容及研究方法适用于已有国家标准的原料药。结构确证主要研究内容包括对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型的确证。 如有合法来源的对照品，已有国家标准原料药的结构确证一般可以适当简化。进行结构确证研究时应根据化合物的结构特点、拟解决的结构问题，选择适当的测试方法。 骨架结构：可以通过红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱等对比测试，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光谱等进行确证。 构型：可以通过理化常数、手性拆分对比分析等结合骨架结构研究提供的信息进行确证。 晶型：可以通过熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射、热分析等对比测试进行确证。 结晶水/结晶溶剂：可以通过元素分析、干燥失重和水分检查、红外光谱、热分析等对比测试进行确证。 已上市的原料药作为对照品，可以作为骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、晶型确证的依据。其他来源的对照品仅限于作为骨架结构、构型确证的依据。 对于无法得到对照品的化合物，可以参照《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》中的有关要求进行研究。 （三）制剂处方筛选及工艺研究 《化学药物制剂研究基本技术指导原则》所论述的制剂处方筛选、制备工艺研究的一般原则适用于已有国家标准的制剂。 除遵循《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的一般要求外，在已有国家标准制剂的研究中还需要注意以下方面： 1、处方研究 1.1处方前研究 对于已有国家标准的制剂，处方前研究应了解已上市产品的处方组成情况，为研制产品与已上市产品的处方一致性提供直接依据。 某些已上市产品的处方可能收载于PDR （Physician’s Desk Reference，医师案头手册）、产品专利、药品说明书及标签、国家药品标准或其他文献资料中。如果能够获得已上市产品的处方，应提供已上市产品的详细处方组成及其来源，在对该处方进行合理性分析后作为处方设计的依据。 如果无法获得已上市产品的处方，应按《化学药物制剂研究基本技术指导原则》要求进行详细的处方前研究，包括对原料药的理化性质和生物学特性、辅料的相关性质进行全面了解。也可对已上市产品进行处方分析研究，通过对已上市产品处方中使用的辅料种类和用量的初步分析，为研制产品的处方设计提供依据。 需要注意的是，研制已有国家药品标准的制剂通常采用外购原料药，其来源众多，质量存在差异。因此在选择原料药时，除其质量要符合国家药品标准要求外，还需观察具体项目的检测数据，择优选用。在辅料的选用方面，除非有证据显示已上市产品处方中使用了某些特殊辅料，否则通常优先选取安全性有保障的常用辅料，辅料的级别应符合给药途径的要求。 1.2处方筛选 如果有证据显示研制产品处方组成与已上市产品完全一致，包括所用辅料的规格均一致，可以免除处方筛选过程。 对于无法证明研制产品处方与已上市产品一致的，可参考《药物制剂研究基本技术指导原则》进行处方筛选，尤应注意针对不同剂型选择重点筛选指标。 1.2.1 口服给药制剂 口服固体制剂的辅料对活性成分的体外溶出/体内释放的影响可能导致药品安全性、有效性的差异，因此溶出度/释放度检查是重要筛选指标之一。研制产品和已上市产品的溶出/释放曲线的一致性和溶出均一性可以初步提示二者体内释放行为的一致性，依此可减少或避免生物等效性试验中不等效的风险。建议采用3种以上常用溶出介质（例如水、0.1mol/L盐酸和pH3-8的缓冲液）按药典常规方法进行溶出/释放曲线的对比，其中应包括国家药品标准中收载的溶出度/释放度检查方法。 1.2.2 注射给药制剂 与注射制剂安全性相关的指标例如有关物质、pH值、渗透压、溶液的澄清度与颜色等均是处方筛选的重要指标。 1.2.3 局部给药制剂 应结合使用部位、剂型特点等确定合理筛选指标。例如眼用制剂，由于用药部位的特殊性，有关物质、pH值、粘度检查等均是重要的筛选指标。透皮给药制剂的透过皮肤的能力是保证有效性的前提，与已上市产品进行体外释放度以及透皮试验等对比考察是处方筛选的重要内容。
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