2、制剂工艺研究 2.1工艺前研究 对于已有国家标准的制剂，工艺前研究应注重于了解已上市产品的制剂工艺情况，为研制产品与已上市产品的制剂工艺一致性提供直接依据。 如果能够获得已上市产品的制剂工艺，应提供已上市产品的详细的工艺过程及其来源，在对该工艺进行合理性分析后作为制剂工艺选择依据。 如果无法获得已上市产品的制剂工艺，则应按《药物制剂研究基本技术指导原则》要求，进行详细的工艺前研究。 2.2工艺研究 制剂工艺与已上市产品完全一致，可以免除制剂工艺研究。 无法证明制剂工艺与已上市产品一致的，应参考《药物制剂研究的技术指导原则》，结合剂型、原料药和辅料特点确定工艺，进行详细的制剂工艺研究。 确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，重点指标的选择与处方筛选部分基本一致。 制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。 （四）质量研究与质量标准 已有国家标准药品的质量研究以及质量标准的制定，应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》和《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》等的一般要求。在研究内容上，已有国家标准药品和新药是一致的。在研究方法上，如能获得已上市产品作为参比，通常可采用对比研究的方法。如果无法获得已上市产品，则应按照新药的技术要求进行全面和系统的研究。 1、质量研究 1.1质量研究项目的选择 已有国家标准药品的质量研究考察项目要求和新药一致。应依据国家标准中收载的检验项目确定研究内容，并结合品种具体情况分析国家标准中收载项目的全面性，必要时根据产品的特点适当增加标准中未予收载的项目。研究项目的选择应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》。 1.2质量研究方法的选择及方法学验证 对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，对已确定的检测方法和检测条件的各控制参数（如柱子/板的种类、型号、流动相/展开剂组成、流速、检测方法、检测器种类、检测波长等）一般无需做进一步筛选研究。对于含量、溶出度、释放度等定量测定，重点考察方法的专属性、准确度、精密度；对于原料药的有关物质检查，重点通过采用合成中间体、粗品等考察方法的专属性；对于制剂的有关物质检查，重点通过破坏性试验等考察方法的专属性。 方法学研究结果若提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法。若需要建立新的检测方法，则应进行相应的方法学验证，并证明新方法优于原方法。 对于国家药品标准中未收载的项目，检测方法建立和方法学验证的原则与新药一致，技术要求可参考化学药物质量控制研究相关指导原则。 1.3 质量对比研究 质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品注册标准的建立提供依据。 质量对比研究不能局限于采用三批研制样品与一批已上市对照样品按照国家药品标准进行简单的质量对比“检验”，质量对比研究的核心在于“对比的研究”，而不是“对比的检验”。质量对比研究在已有国家标准药品研发中具有多方面的作用，例如： （1）产品质量验证：通过质量对比研究可以分析研制产品与已上市产品在有关安全性、有效性的重要指标上的一致性，为预测二者安全性和有效性的一致提供依据。 对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，研制产品的杂质种类和已上市产品可能不同，此时可以按照《化学药物杂质研究技术指导原则》的一般要求进行对比研究，分析研制产品和已上市产品中杂质的种类和含量情况。如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。杂质研究的具体要求可以参照《化学药物杂质研究技术指导原则》。 对于口服固体制剂特别是主药属难溶性药物的口服固体制剂，通过进行体外溶出/释放曲线的比较，可以提示研制产品和已上市产品的体外溶出特性是否一致，从而减少出现生物不等效的可能性。 （２）检测方法验证：如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用已上市产品进行对比研究。 （３）为制订注册标准提供依据：某些国家药品标准中检测项目不够全面或者根据研制产品的自身特点需要增加某些检测项目时，通过建立方法并和已上市产品进行质量对比，有助于对研制产品质量的了解。由于没有充分的安全性和有效性研究资料作为依据，这些项目的限度往往难以确定。通过对已上市产品进行检测，可以帮助确定部分项目的限度。 由于一些国家药品标准无法获得，通过对研制产品和已上市产品进行全面的质量对比研究，可以为研制产品注册标准的建立提供检测方法、项目设置和限度方面的依据。 2、质量标准的制订 质量标准的制定应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》等的要求。 质量标准的制定应基于对质量控制研究的综合分析和评价，首先明确研制产品是否可以执行国家药品标准。若国家药品标准不适用于研制产品，则需要根据质量控制研究的相关结果，按照《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》等论述的一般原则，建立研制产品的注册标准。 研制产品的注册标准和国家药品标准相比可以在项目设置、检测方法以及限度方面有所不同： （1）项目设置：根据产品特点和质量控制的需要，应该增加必要的检测项目。如，原料药的有机溶剂残留量、有关物质检查；静脉注射制剂的细菌内毒素或热原检查；难溶性药物制成的口服固体制剂的溶出度或释放度检查等。 （2）检测方法：经研究发现国家药品标准中收载方法不适用于研制产品时，或者经研究证明新建方法较国家药品标准中收载的方法在检测专属性、灵敏度、准确性、稳定性、耐用性等方面有明显提高，更有利于控制产品质量时，注册标准中可采用新建检测方法。如果研究结果提示新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。 （3）限度：检测方法不改变，而仅改变限度时，限度的改变应有利于控制产品质量。当检测方法改变，限度随之改变时，需要进行详细的研究以说明限度的改变不影响产品质量的控制。 研制产品的注册标准应不低于已有的国家药品标准。
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