（二）注射给药制剂 1、有效性研究 该类制剂一般以溶液状态给药，不存在活性成分从制剂中释放溶出的过程，也不经过环境复杂的胃肠道吸收，一般不必通过考察活性成分的释放和吸收来验证其有效性。对于某些注射剂，如采用了可能对活性成分的吸收产生影响的辅料或者影响活性成分转运、分布等制剂技术，则需要对其释放、吸收行为进行考察。 2、安全性研究 注射剂安全性的影响因素主要来自两方面： （1）原料药的质量，特别是所含的杂质，往往直接影响制剂的安全性。应保证研制产品所用原料药质量和已上市产品所用原料药质量一致，必须符合注射用要求。 （2）所采用的各种辅料如金属络合剂、抗氧剂、助溶剂、抑菌剂等以及制剂的理化性质如pH值、渗透压等可能导致安全性问题。 所用辅料应符合注射用要求。辅料用量应在常规用量范围，超过常规用量使用的辅料，应有相关安全性文献资料或试验资料以支持其用量。
3、不同类型注射剂研究要求 3.1 注射用无菌粉针、注射液、大输液 直接以水性溶液进入体内的注射剂，因其活性成分已充分溶解，直接吸收进入血液，因此无须考察药物释放溶出行为，主要对其原料药和辅料的安全性给予关注。 如研制产品的处方工艺与已上市产品一致，并且原料药质量、辅料规格和质量也一致，一般可不进行非临床研究和临床研究。 如研制产品的处方工艺与已上市产品不一致，但原料药质量一致，所用辅料均为注射制剂常用的辅料，辅料用量在常规用量范围内，制剂工艺为常规工艺，一般认为对研制产品安全性影响较少。当不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在相互作用时，需进行相应的非临床安全性研究，主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用了非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影响，需先进行非临床安全性研究，再进行临床研究。 按化学药品管理的含有中药成分的复方制剂，由于其中的中药成分组成复杂，杂质情况不清楚，应参考中药注射剂的有关技术要求进行相应的非临床和临床研究。 3.2 改变体内分布代谢的特殊注射剂 某些特殊注射剂，如脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床研究。非临床研究包括非临床药代动力学和毒理研究。 （三）局部给药制剂 1、有效性研究 局部给药制剂通常需要经过药物从制剂中释放，随后通过皮肤/粘膜屏障渗透吸收，最后到达靶器官产生预期的药理作用过程，因此应通过考察其活性成分的释放吸收行为验证产品的有效性。 影响活性成分释放吸收的因素包括与药物活性成分相关的因素和制剂相关的因素。需要考虑药物活性成分能否在局部从制剂中释放溶出，尤其应关注活性成分的粒径分布、处方中所用促渗剂、表面活性剂及基质的成分和数量等直接影响到药物渗透吸收的因素。 2、安全性研究 由于局部用药后出现的局部刺激性和/或过敏性能明显改变药物渗透通过皮肤/粘膜屏障的能力，进而可能导致药物的安全有效性发生改变，因此局部给药制剂一般要求进行非临床局部安全性试验研究。对于经皮肤和粘膜给药等制剂还应考察其过敏性。当已经进行的安全性试验研究结果提示药物具有一定毒性时，应与已上市产品进行安全性对比研究。具体技术要求可参见《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》。 对局部过量吸收可能导致系统毒性的局部起效药物，如某些系统毒性大的药物，还应进行全身暴露量研究。可通过测定血、血浆和/或尿中药物浓度等方法来考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。 3、不同类型局部用制剂研究要求 局部给药制剂种类繁多，其给药途径包括皮肤、鼻、口腔、眼、直肠、阴道等，其剂型类型有溶液制剂、半固体制剂以及固体制剂等。对其安全性和有效性的验证应结合给药部位、剂型以及释药机制等综合考虑。 一般将局部给药制剂按作用方式的不同，分为局部吸收产生全身疗效和仅在局部发挥作用两类。 3.1 产生全身疗效制剂 一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究，并以已上市产品为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验，同时注意观察药物可能引起的局部和全身不良反应。 3.2 产生局部疗效制剂 处方工艺与已上市产品完全一致的研制产品，一般可不进行局部刺激性和/或过敏性试验研究以及临床研究。 处方工艺与已上市产品不一致的研制产品，如有证据（体外释放或局部吸收试验等）证明该差异不影响药物的安全有效性，可仅进行局部刺激性和/或过敏性试验研究。如难以证明处方工艺之间的差异不影响药物的安全有效性，应进行局部刺激性和/或过敏性试验研究及临床研究。 五、参考文献 1. FDA Guidance for industry ANDAs: impurities in drug substances, Nov. 1999 2.
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exclusivity under the Hatch-Waxman amendments to the federal food, drug, and
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Hatch-Waxman, as amended by the Medicare prescription drug, improvement, and
modernization act of 2003, Questions and answers Oct. 2004 (Draft guidance) 5.
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bioequivalence. July 2001. 9. 10.
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Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, Clin Pharmacol Ther 2002;
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六、著者 已有国家标准化学药品技术指导原则课题研究组 |
