（三）Ⅲ类变更 此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，具体情况如放宽原料药或制剂控制限度；删除原料药或制剂质量标准中的任何内容；变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测定等检验方法。 由于这类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证： 1、说明原料药或制剂标准变更的原因及详细变更情况。 2、对标准变更合理性进行研究。 如涉及方法改变，需对变更后方法进行详细的研究和验证；并且应与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低。 如涉及删除标准中任何内容，或变更含量测定方法，降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产品质量控制水平的降低。 涉及标准限度变更需进行翔实的研究，必要时需要有关安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更还需基于一定数量批次产品的检测数据。 3、列出变更前后质量标准。 4、对连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 药品有效期及/或贮藏条件变更可能包含以下几种情况：①延长有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；④放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。 （一）Ⅱ类变更 1、延长药品有效期 1.1、具体变更情况及前提条件 这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因药品生产工艺或处方中已有药用要求的辅料发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因有关物质检查方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。 1.2、研究验证工作 有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。一般需采用至少3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年。 2、缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件 这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证药品质量。 变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。 表8-1 变更药品有效期和/或贮藏条件（Ⅱ类变更）
（二）Ⅲ类变更 此类变更可能对药品质量产生较显著的影响。例如，放宽药品贮藏条件，在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改有效期等；根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果，要求缩短有效期等。 此类变更主要通过对药品稳定性试验考察结果，支持有效期、贮藏条件的变更。具体如下： 1、详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，说明变更的原因。 2、对至少3批产品进行稳定性考察，一般采用生产规模产品；如果有充分的理由，中试规模产品的稳定性试验数据也是可以接受的。 如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，如检查项目和实验方法发生改变，需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作。 3、对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
