表9-2-3变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）
（四）Ⅲ类变更 此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。具体情况如： 1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋。 2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如： 2.1、将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶。 2.2、从其他包装系统变更为预填充系统。 2.3、从单剂量包装变更为多剂量包装。 2.4、包装容器的大小和形状发生改变。 3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。 4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。 5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。 此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作： 1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。 2、列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。 3、对新包装三批样品进行3~6个月加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。 稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。 4、对连续生产的三批新包装样品进行检验。 5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。 6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。 十、改变进口药品制剂的产地 新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认证，而且，该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主管当局批准。 总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产的过程控制等需保持一致。如变更药品制剂产地的同时，其处方或制备工艺发生改变，需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。 （一）总体考虑 变更药品制剂生产的产地后，新产地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会对药品制剂的生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药品安全性和有效性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。 研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③剂型的特点等。研究工作中除重点关注变更前后杂质状况（杂质个数和含量）是否一致外，更需要关注药品制剂产地变更是否可能影响与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，如药物溶出或释放行为。 （二）Ⅱ类变更 1、具体变更情况及前提条件 这种变更包括改变药品制剂的生产地点、制剂半成品生产地点和药品制剂的包装地点，但产地变更未引起与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，杂质状况（个数、含量）与原产地是一致的或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。 对于无菌制剂，治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂，以及任何给药途径的缓释/控释等特殊制剂生产地点的变更，可能会对药品产生较显著的影响，不属于此类变更的范畴。 2、研究验证工作 根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表10-1）。 研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研究验证工作进行。其中，对于非直接接触药品包装的产地发生变更的，一般只需对新产地样品进行检验。
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