表10-1 改变进口药品制剂的产地（Ⅱ类变更）
（三）Ⅲ类变更 此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响，如新产地产品杂质状况与原产地产品不同等。治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂生产地点的变更，任何给药途径的缓释/控释等特殊制剂生产地点的变更属于此类变更的范围。 此类变更需要进行的研究验证工作主要有： 1、详细说明新旧产地生产情况。新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法应是一致的。如生产过程有任何不同，需详细说明。 2、对新产地生产过程进行验证，通过研究工作证明新产地产品生产、过程控制符合原产品注册时的要求，终产品质量符合标准的规定。 如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。 3、根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起产品与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研究验证工作进行。 如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 4、对新产地三批产品按照现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。 5、对新产地1-3批产品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地产品稳定性情况进行比较。 6、对于全身给药的缓释/控释等特殊制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂，由于变更药品生产的产地可能对药品产生较显著的影响，需进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。其他制剂则一般不需要进行生物等效性研究。 如申请免除生物等效性研究，应有充足的理由和依据，进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
