1.2、肠溶制剂 肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5~7.5缓冲液中药物释放情况，除质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm。 一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。取样时间除0时及在0.1N盐酸中考察2小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物释放80%以上或达到平台 [参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。 各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 2、比较方法 变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。 释放曲线比较通常选择非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50~100范围，则认为两条释放曲线是相似的。
上述公式中n为时间点，Rt是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件： ●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见正文） ●每个处方样品至少采用12个剂量单位 ●从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15% ●保证药物释放80%以上或达到释放平台 释放曲线比较也可选择模型依赖法。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的。 【附注】 1、药物的水溶解性 主要反映药物在生理pH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1~7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3~5时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。 药物水溶解性可根据pH1~7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1~7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 2、药物的通透性（Permeability） 药物通透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。 药物通透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。多数药物研究结果显示质量平衡法测定结果变异程度大，一般应优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服原料药给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高通透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物通透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验，体外表皮单层细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的通透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物通透性提供有用的信息。 对于前体药物，其通透性取决于前体药物向活性药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物，则需测定前药的通透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为活性药物，则应测定药物的通透性。 |
