附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 一、基本原则 原料药或制剂的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响，当这种影响较显著时，通过体外质量比较等研究工作可能还无法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工作，如生物等效性研究，以考察变更后药物体内吸收情况，保证变更前后产品质量、安全性及疗效的一致性。 某些情况下，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以不考虑进行生物等效性研究。某些情况下，对于普通口服固体制剂，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。本文重点阐述上述两种情况可以不考虑进行生物等效性研究或免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则，但不涵盖治疗窗窄的药物。 对于缓释/控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更通常对药品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究，具体可参照相关技术指导原则进行，本文不作详述。 二、一般可以不考虑进行生物等效性研究的情况 对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，一般可以不考虑进行生物等效性研究： 1、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂； 2、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液； 3、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液； 4、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的； 5、血液透析液或腹膜透析液； 6、维生素类制剂，消化酶类制剂； 三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑 口服固体制剂给药后药物体内吸收依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物体内吸收行为，例如在已有明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中需要重点关注的问题，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可参阅相关技术指导原则。 对属于高溶解性/高通透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程，这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如果溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究。 对属于低溶解性/高通透性的药物，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。关于免除生物等效性研究需要进行或准备的资料，可参照相关技术指导原则进行。而对于高溶解性/低通透性的药物，建立明确的体内外相关关系是比较困难的。 四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑 对于Ⅲ类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、生产工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中辅料种类、用量、辅料/原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致的，或原料药/辅料比例变化在本指导原则Ⅱ类变更允许的范围内，药物释放机制一致，如果在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，一般认为可以通过体外药物溶出或释放行为比较预测变更规格产品的体内行为。 在上述各项研究工作的基础上，建议结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。 需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出免除生物等效性研究的申请，提供了相关资料，仍可能存在因资料不够翔实和充分，不能充分支持拟申请变更的情况。这种情况下，仍需要进行生物等效性研究。
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