十、起草说明 （一）、起草背景 在我国生物药物研究的起步阶段，由于各方面条件的限制，对于质控方法验证工作不够重视，而且以往申报的品种大多为较成熟的生物制品，有国内外已上市产品的质量标准作为参考，所以对于检定方法的验证工作也并未加以强调。然而随着国内生物技术研究水平的提高以及生物药物研发工作的进一步开展，质控分析方法的验证工作已日益凸现其重要性和必要性。 2002 年颁布施行的《药品注册管理办法》中，增加了关于检定方法验证的资料项目要求，但是对于如何进行质控方法的验证工作尚无明确的规定。因此，进一步强调此项工作的重要性并明确有关技术规范，是我们审评工作的当务之急。 （二）、起草的指导思想和一般原则 鉴于目前国内相关的研究基础较薄弱，在起草本技术审评一般原则时，主要关注了一些重点和难点的问题，所提要求以适量和适度为原则，以解决或初步解决目前质控中存在的主要问题为目的，并力求具有实用性和可操作性。 生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法（bioassay）。其中，理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行，当然在进行具体验证时，还需要结合生物制品的特点考虑。生物制品主要在生物学测定验证工作方面具有一定特殊性，所以为突出重点、避免重复，本技术审评一般原则仅对生物学测定方法的验证工作进行了讨论。尤其是在生物活性测定方面，由于目前存在的问题较多，所以本原则将生物活性测定的验证工作作为重点进行阐述。 生物制品具有多样性和复杂性的特点，质控分析方法也会各有特色，所以在起草本技术审评一般原则时，不求适用于每一个生物制品，在很多方面只是提出了一些基本的原则，或举一些典型的例子进行分析和说明。研制单位可根据这些原则，结合自身产品和测定方法的特点，确定具体的验证方案。如进行的相关研究工作与本原则（不包括推荐的验证设计方案）不符，只要能提供较充分的理由和依据，在审评时也可被接受。 （三）、有关数据和资料来源的说明 关于质控分析方法的验证，ICH、FDA 等均出台了相关的指导原则，《中国药典》也已收载了药品质量标准分析方法验证内容，但上述指导原则主要针对化学药品而言，很多内容和要求不完全适用于生物制品，尤其不太适用于生物学测定方法。WHO 的相关文件主要是针对生物学测定方法的，但缺少具体的方法和内容，其验证原则与化学药基本一致。 本原则参考了国内外相关文献，在此基础上，根据生物学测定方法自身的特点、目前国内生物制品质控分析方法中存在的主要问题以及国内研究水平的实际等，阐述了有关方法验证中的主要关注点，对于每一个验证参数，提出了一般性的建议和要求。 （四）、主要内容设置说明 由于生物学测定方法的准确性和可靠性与方法来源和方法本身密切相关，所以作为验证工作的前提，应首先提供方法的来源及具体测定方法。另外，分析方法的验证工作最终是为了保证产品的质量可控，以此为目的，各种质控分析方法之间存在着一定的内在联系，所以在评价验证工作时，需对各种方法及其验证结果进行综合分析和评价。基于此种考虑，本原则的基本内容中除分析方法的验证之外，还列出了方法的来源、分析方法和综合分析等内容。 对于生物活性测定而言，精密度、线性和范围是非常重要的验证参数，所以本原则不但提出了一般性的验证要求，而且附上了推荐的验证设计方案（参照 WHO 的建议），供研制单位参考。 （五）、关于几个验证参数的说明 1、精密度 由于各种生物活性测定方法的变异均较大，所以精密度往往不太理想。对于一些新建立的活性测定方法而言，测定结果不稳定、难以进行定量及无法准确标示等问题已成为质控中的主要问题。针对上述情况，本技术审评一般原则拟强调，作为测定有效成分含量水平的生物活性指标，需采用定量的测定方法，并尽可能减少方法的变异。参照国外的有关标准，对各种测定方法，提出了一般的变异范围。 经课题研究组讨论认为，本原则中所提出的变异范围，一般情况下均可以做到。对于个别难以做到的，可结合制品特性及其临床效应等进行综合评估。经广泛征求企业界的意见后认为，对于部分创新性产品来讲，活性测定方法的建立有很大难度，在研究之初方法的变异往往较大，可能会超出本原则中的 CV 范围，从鼓励创新的角度考虑可予适当灵活考虑，但应基本不影响对于产品安全有效和可控性的评价。 鉴于生物学测定方法的多样性和复杂性，本原则的正文中未对精密度测定的重复次数作明确要求。从理论上考虑，测定次数主要取决于方法学的误差，变异大的方法应增加测定次数；从可操作性角度考虑，对于复杂、成本高及周期长的方法，重复次数太多，试验难度将很大。所以关于验证次数的设计，需综合考虑，应以基本达到验证的目的为准则。验证设计方案中的重复次数供参考。 2、线性 线性关系一般是指检测结果与样品含量的直线相关性，而且一般情况下线性关系是定量测定的基础，所以应尽可能摸索出存在较好线性关系的测定方法并进行线性验证。但对于某些生物活性测定方法而言，其线性范围较小（如细胞测定中呈 S 曲线），这时采用曲线拟合的方法应更合理。鉴于目前曲线拟合的方法在生物活性测定中被广泛采用，所以本原则中的线性验证亦包括了有关曲线拟合的内容。 3、专属性和准确性 专属性和准确性不是每个生物学测定方法都需要测定的参数，但同样重要，只是对于不同品种的不同方法应有不同的考虑，所以对于这两个参数进行了较详细的说明，并列举了一些具体情况，提请研制单位在建立方法和进行方法验证过程中能有所考虑。 4、耐用性 由于生物学测定结果对分析条件往往比较敏感，所以方法的耐用性验证是非常重要的。为保证测定结果稳定，研究者应对此项工作给予充分重视。但是考虑到目前国内的相关研究现状，在此项研究工作的起步阶段，为不致使验证工作量过大，暂提出：根据具体情况，可针对一个或几个关键的参数进行验证。今后将视国内相关研究的进展，逐步提高此项验证要求。 5、检测限度和定量限度 这两项是杂质检查中需测定的参数。根据目前国内的实际状况，部分生物制品尚未建立杂质检查项目，但是对于已建立的杂质检测方法，应参照本原则进行验证。 （六）其它需要说明的问题 本文包括了对相关研究工作和申报资料的建议和一般性要求，拟作为技术审评中的一般性原则。由于生物制品具有复杂性和多样性的特点，本技术审评一般原则不求面面俱到，可能有许多具体问题会出现，而本原则未包括在内，对于此类问题，研制单位可参照本原则的精神和一般要求，采取具体问题具体分析的方法，确定适宜该品种的质控分析方法的验证方案。本原则仍有一定的局限性，有关要求必将随着我国生物制品研发水平的提高和我们审评经验的积累而不断提高和更趋完善。我们希望本原则能促进生物制品研发者与审评者在相关技术问题上的交流和沟通。 十一、著者 《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》组 |
