关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐 起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知 国食药监注[2012]122号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为进一步规范药品临床试验，提高药品研究质量，国家食品药品监督管理局组织制定了《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》、《抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则》和《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》等18个指导原则，现予印发。指导原则名单附后，详细文本在国家食品药品监督管理局网站上公布。请你局组织本行政区域内有关单位学习，参照执行。 特此通知。 附件：1．健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则 2．抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则 3．新药用辅料非临床安全性评价指导原则 4．药物代谢产物安全性试验技术指导原则 5．预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则 6．治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则 7．治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则 8．抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 9．抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则 10．已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则 11．癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则 12．肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则 13．抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则 14．药物相互作用研究指导原则 15．单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则 16．治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则 17．肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则 18．抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 国家食品药品监督管理局 二○一二年五月十五日 附件1： 健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则 一、概述 首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。 首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。 本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum
Recommended Starting Dose， MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。 MRSD的推算方法有多种。本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level， NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose， HED）的推导方式。也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal
Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。 在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。 MRSD的确定应由多部门、多专业背景的资深专家共同探讨。每一个新化合物首次临床试验的风险都会因其创新程度、化学结构、作用机制、给药途径、与生物靶点的结合强度、临床前研究所用的动物种属等因素而不同。因此，MRSD必须根据药物的特点具体情况具体分析。申请人和研究者应综合分析所有的临床前研究数据，充分分析其临床风险，设计出科学安全的MRSD。 二、适用范围 本指导原则适用于经过临床前研究后的新化合物在开始首次临床试验时确定其在成年健康志愿者中的MRSD，但不涉及临床试验中剂量递增方案或最大允许剂量。本指导原则表述的估算方法主要适用于拟全身暴露的药物，对于局部应用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的储库型等剂型可能还要考虑其他一些因素，但可采用类似的原理。新生物制品可以参照进行研究，但本指导原则不适用于在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。 某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）的首次临床试验常常是在患者而不是在健康志愿者中开展。特别是怀疑或已知一种药物有不可避免的毒性时，其首次临床试验通常使用患者而不是健康志愿者。本指导原则不讨论在患者中确定MRSD的问题，但推荐的许多原理和某些方法可能适用于这类试验的设计。 （一）以毒理试验剂量为基础估算MRSD 本方法是从毒理试验中得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED，然后选择一个HED用于推算MRSD。本指导原则将详细介绍如何在受试动物中确定NOAEL、NOAEL换算为HED、最适合动物种属的选择及安全系数（Safety Factor, SF）的应用。 毒性反应的数据应进行分析后才能用于计算MRSD。另外，虽然NOAEL可直接用于MRSD的计算，但其他数据（暴露量, 毒性反应关系、药理学数据或相关药物以往的临床经验等）可能影响合适动物种属的选择、剂量换算和安全系数的选择。 通常情况下，可以根据动物NOAEL计算HED。如果HED是根据其他数据，如药理学活性剂量（Pharmacologically Active Dose，PAD）计算得出的，应在估算MRSD时予以说明。 （二）以生物暴露量为基础估算MRSD 由于动物种属间药物吸收、分布、代谢和排泄的差异，给药剂量常常与药物产生的效应不直接相关，而与暴露量更相关。在了解了动物暴露量/毒性反应关系、药代动力学、药理学数据以及它们与人体的相关性后，可以暴露量为基础，用PK/PD的方法推算人体起始剂量。 |
