——关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知（国食药监注[2012]122号） 附件2： 一、概述 病毒感染是危及人类健康和生命的疾病之一，目前已有很多抗病毒药物上市应用，但仍不能完全满足临床治疗的需求。近年来国内外相关制药企业不断投入大量资金研发抗病毒药物，抗病毒药物的注册申请也逐渐受到各方面的关注。 根据试验数据撰写的非临床和临床病毒学研究报告是审评抗病毒药物的临床试验申请和上市申请的重要资料。本指导原则旨在帮助研发抗病毒药物或生物制品（例如：治疗性蛋白和单克隆抗体）的申请人初步了解哪些非临床和临床病毒学研究数据对于抗病毒药物或生物制品申报临床试验或申请上市是最关键的。 本指导原则主要关注非临床和临床病毒学研究报告，同时对需要收集和提交的耐药性研究数据提出了建议。讨论的主要问题包括： l 明确作用机制 l 确定所研究药物特定的抗病毒活性 l 评价所研究药物与其他可能合用的抗病毒药之间发生相互作用的可能性 l 提供病毒对所研究药物产生耐药性的研究数据 l 提供所研究药物与已上市的其他相同作用靶点抗病毒药物的交叉耐药性的研究数据 三、非临床病毒学研究 非临床病毒学研究有助于在进行人体试验前评价药物的有效性和安全性。建议申请人进行药物的作用机制、药物在模型系统中的特定抗病毒活性的研究，并提供对药物产生耐药的病毒学数据。此外，临床上常将一种药物与其他已上市的治疗相同适应症的药物联合使用，因此，最好通过体外试验研究两种或两种以上药物联合用药的抗病毒活性，以便发现所研究药物与其他抗病毒药物之间可能存在的相互作用（如拮抗、协同、增强、叠加等），尤其应关注负面的相互作用。 由于已上市的抗病毒药物很多，交叉耐药（病毒对一种药物耐药后，对同类的其他药物也产生了耐药性）可能会成为临床应用中的一个主要问题。因此，在抗病毒药物的研发过程中，下列信息显得非常重要： l 测定所研究药物对相同作用靶点的其他已上市药物的耐药病毒株的抗病毒活性。 l
测定已上市药物对由相同作用靶点的所研究药物诱导的耐药病毒株的抗病毒活性。 申请人在开始I期临床试验前应先进行非临床研究（如作用机制研究、体外抗病毒活性研究、耐药性研究，以及血清蛋白结合率对抗病毒活性影响的研究等）。 在对感染某一种病毒的患者进行临床试验前，应先通过体外试验诱导对所研究药物耐药的病毒株，并鉴定耐药病毒株的表型和基因型及交叉耐药性。 （一）作用机制研究 在I期临床试验前应进行作用机制研究。充分掌握药物的作用机制对于临床试验的设计非常重要，可使研究者了解病毒基因组中发生导致耐药性突变的可能区域，这些区域不仅限于所研究药物作用的靶位（病毒编码的靶点），也可能包括酶的底物或靶蛋白复合物中存在的另外的病毒或宿主编码蛋白。耐药性突变的鉴定结果也可以为机制研究和临床研究提供依据。 病毒生命周期中的许多阶段都可以成为潜在的抗病毒药物的作用靶点。药物可以通过作用于病毒特异性的编码功能而发挥直接的抗病毒作用（如酶抑制剂），或者通过其他途径而发挥间接的抗病毒作用（如干扰素诱导的宿主细胞应答）。建议进行如下作用机制研究： l 证明药物具有特异性地抑制病毒复制或抑制病毒特定功能的能力。 l 确定药物作用的靶点（如病毒复制酶、蛋白酶等）或作用于病毒复制的哪个阶段（如病毒进入、入核等）。 申请人可提供支持其药物作用机制的生物化学、结构学、细胞学、遗传学等方面的数据。证明药物作用机制的数据包括但不仅限于受体结合、抑制酶活性、确定抑制剂与受体复合物结合的X-光晶体结构、编码靶蛋白基因的耐药性突变位点的鉴定等。 应比较所研究药物对病毒靶点及细胞或宿主蛋白作用的选择性，当宿主细胞中存在或可能存在与病毒酶类似的酶时，此点尤其重要。例如，如果药物的作用靶点是病毒聚合酶，建议申请人证明该药物对病毒聚合酶的抑制活性，同时比较其对宿主细胞的DNA聚合酶（如DNA聚合酶α、β及γ）的抑制活性。 研发免疫调节剂还应注意更多问题。此类药物会对机体的免疫系统产生作用，因而可能会对病毒的复制起不到抑制作用，或者对机体产生其他不良影响。对于通过刺激全身免疫反应而发挥作用的免疫调节剂，建议申请人证实其抗病毒活性，并鉴定出参与作用的免疫分子或免疫细胞。 （二）抗病毒活性 1.体外抗病毒活性
许多感染人体的病毒可以在细胞培养系统或动物宿主体内完成完整的生命周期。在这样的情况下，建议申请人在开始I期临床试验前先通过体外试验证明所研究药物和/或其代谢产物的特异的、可定量的抗病毒活性。这些数据应能清楚地证明在体内、在可接受的风险/收益比的情况下达到的药物浓度具有抗病毒作用，从而为人体试验提供支持，这一点非常重要。此外，使用相关的细胞和病毒临床分离株进行的体外抗病毒活性和细胞毒性评价[见第三部分（三）细胞毒性和治疗指数]可以指导早期临床试验选择合适的剂量范围。 鼓励申请人使用人靶细胞的原代培养细胞进行抗病毒活性研究。由于病毒的基因容易发生变异，所以应使用多种临床分离株考察所研究药物的抗病毒活性，临床分离株应能代表临床试验中的病毒群。建议进行的抗病毒活性研究包括： l
评价所研究药物对一系列病毒实验室适应株和临床分离株（包括不同的亚群（clades）、亚型(subtypes)或基因型(genotypes)）的特异性抗病毒活性。 l
评价所研究药物对相同作用靶位或复合物药物耐药的病毒株、对其他已上市具有相同适应症的药物耐药的代表性耐药病毒株的抗病毒活性。 应使用定量的检测方法，在不同浓度药物的条件下测定病毒的复制，并与不添加药物的测定结果进行比较，确定药物的剂量依赖的特异性抗病毒活性。
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