建议申请人在开始以病毒感染的患者为对象的临床试验前，首先制订耐药性监测计划，并作为临床试验方案的一部分。耐药性监测计划应至少包含下列内容： l
描述检测病毒载量的试验方法 l
病毒载量检测方法及操作特点 l
拟采用的基因型和表型耐药性检测方法、步骤和操作特点 l
样本采集和保存的方法 l
样本的处理和运输方法（冷冻或常温) l
拟进行的其他耐药性分析 l
采集用于检测病毒载量、基因型和表型以及其他耐药性分析样本的时间点（如基线、第24周、第48周、治疗失败或中止试验后） 建议申请人在药物研发的早期阶段即制订基因型和表型耐药的基线研究以及有关耐药性子课题的计划。申请人应及时完成有关基线耐药和治疗后分离病毒株的基因型和表型分析，以便明确所研究药物的耐药性特征以及与其他药物的交叉耐药情况。对于HBV和HCV等病毒，监测基线和治疗后病毒的基因型耐药对评估耐药突变的发生至关重要。通过比较分析治疗失败患者的样本和基线样本基因型，可以发现与耐药性相关的突变。试验方案中应明确说明病毒学失败和中止研究的定义。 对于以经治患者为对象的临床试验，强烈建议申请人收集全部患者研究初始的基线分离病毒株的表型和基因型数据，同时收集所有病毒学失败和退出研究（病毒复制未得到抑制）等终点时的表型和基因型数据。并注意应在患者仍在服用所研究药物时完成样本采集。 在以初治患者为对象的临床试验中，应设法获得来自于所有病毒学失败和中止研究（病毒复制尚未得到抑制）的患者的基线分离病毒株和终点分离病毒株的表型和基因型数据。在以未接受过治疗的患者为对象的研究中，应收集并保存所有患者的基线时的生物样本，以备在病毒学失败时进行表型和基因型分析。 根据临床试验方案或研究人群的具体情况，有时可能需要进行额外的基因型和表型评价或亚组分析，因此在临床试验的各个阶段（基线及治疗阶段）采集并保存样本是非常必要的。申请人有时会提出当体外数据提示病毒在单一突变后导致高度表型耐药时，在基线和病毒学失败时收集初治患者亚组的样本。对这样的研究方案事先应进行讨论。 申请人可以选择自己进行病毒载量的检测和表型及基因型耐药性分析，也可以将生物样本委托给其他有资质的实验室进行检测。实验室样品的处理应按照合适的操作程序进行。如果某项试验未按照生产厂家的技术规范操作，则该试验的结果可能不会被接受。鼓励申请人使用经过鉴定和验证的试验方法。如果使用的检测方法属于研究性的，则建议申请人提供该检测方法的操作特性参数（如准确性、精密度、检测限及定量限、特异性、线性、检测范围、耐受性、稳定性），同时应描述病毒来源（如血液、血浆）、保存条件及稳定性、细胞培养程序。与用于鉴定药物的抗病毒活性及耐药性的探索性检测方法相比，临床实践中使用的检测方法需要经过更加全面的验证。研究者使用的常规商业检测方法应该经过鉴定，但可能不需要提供方法学参数。申请人应就某一检测方法需要校验的次数和性质以及相关的方法学参数[如数据主控文档（DMF）]与审评人员进行讨论。建议申请人在III期临床试验中进行特定的分析或测量时使用一致的检测方法，对特定患者的分析检测方法应在试验期间保持不变。如果在药物研发期间使用了任何新的检测方法，应提供支持这种新检测方法的相关数据。 完整的病毒学研究报告内容比较广泛，应包含原始数据和相关衍生数据、获得数据的程序和评价数据所需的信息。病毒学研究报告中应包含药物的非临床研究及临床抗病毒活性信息、接受过治疗的患者的耐药信息、与同类药物的交叉耐药的信息、基线基因型和表型病毒学应答分析。 病毒学研究报告的格式通常应包含下列部分： 概要、引言、材料与方法、结果及讨论。在方法部分应描述使用的全部试验方法，同时应对使用的统计分析方法进行描述。 六、总结 本指导原则介绍了抗病毒药物研发和申请审评相关的病毒学研究项目，目的在于使对抗病毒药物的分析更加全面。这种分析有助于提供支持药物应用于人体的数据，同时还有助于确定量效关系、设计临床试验、选择合适的患者人群。因此，这些研究数据会对药物的治疗成功率产生影响。 体外非临床病毒学研究能为体内试验的设计提供有用的信息，而且有助于预测体内试验中耐药株的产生，所以在开始I期临床试验前须先进行非临床研究。开展以感染某种病毒的患者为研究对象的临床试验前，应详细分析体外试验中选择到的耐药病毒株。本指导原则还就如何及何时进行病毒学研究提出了建议。这些信息可以写入产品说明书中，以便临床医生正确开具抗病毒药物处方，同时使治疗成功率达到最大。 由于临床治疗的需求，抗病毒药的研发已成为新药开发的关注点。同时，病毒学研究的经验逐渐积累，研究水平亦在不断提高。建议申请人在开展抗病毒药物的病毒学研究时关注本指导原则中提及的要素，同时鼓励申请人就新药临床前和临床病毒学研究的相关问题与审评机构进行讨论和沟通。 参考文献 FDA. Guidance
for industry: Antiviral Product Development — Conducting and Submitting
Virology Studies to the Agency. 2006.6 |
