（三） 拟中期使用的辅料
对于拟定每个治疗阶段的临床使用时间超过2周但是少于或者等于3个月的药物的新辅料，建议至少进行以下非临床安全性评价：
l 本指导原则三部分（一）和（二）中除1个月毒性试验以外的所有试验。注意：如果在短期研究中观察到毒性或者明显的生物学活性，则1个月毒性试验对确定3个月试验的剂量是有用的。
l 在一种啮齿类和一种非啮齿类动物中、以适当的给药途径进行3个月的重复给药毒性试验。试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
l 根据已经完成的试验中发现的问题，可能需要进行附加研究（如涉及肠胃外给药的试验）。
（四） 拟长期使用的辅料
对于拟定临床使用时间超过3个月（为单一治疗阶段，或者治疗慢性或复发性疾病的多疗程治疗）的药物中新辅料，建议至少进行以下非临床安全性评价：
l 本指导原则第三部分（一）、（二）和（三）的所有研究。注意，1个月和3个月毒性试验不是必需的，但是可以提供有用的剂量选择数据。
l 在一种啮齿类动物中，以合适的给药途径进行6个月重复给药毒性试验。重要的是，试验中包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。建议对于低毒性辅料的试验采用限定剂量作为最大剂量。
l 在非啮齿类哺乳动物中，以合适的途径进行长期毒性试验非常重要。如果在亚慢性试验中未观察到毒性和药理作用，则需要进行6个月试验。如果在更短时间的试验中或者在啮齿类动物中检测到毒性，则在非啮齿动物中进行9-12个月的长期试验。
l 可以采用下面的一种方法来评价潜在的致癌 [见人用药物注册技术要求国际协调会（以下简称ICH）《S1A药物致癌试验必要性的指导原则》， SFDA药物致癌试验必要性的技术指导原则]：
1.在两种合适的动物种属中以相关的给药途径进行2年的致癌性试验。
2.在一种啮齿类动物中进行一项2年致癌性试验，加上在另外一种啮齿类中进行一项替代试验。
3.在交不需要致癌性试验数据合理性的文件。比如，基于阴性的遗传毒性数据（参见SFDA《药物遗传毒性研究技术指导原则》推荐的试验）、有限的全身暴露、非临床的和临床的药代动力学数据证明无累积、最大可行剂量（MFD）下进行的长期毒性试验获得阴性的组织病理学数据（不存在癌前病变和其他毒理作用）以及对相同类型其他辅料的认识等，认为不进行致癌性试验是合理的。关于本方法适用性的确定，将采用证据权重法，在具体问题具体分析的基础上做出。在其他情况下，有效的细胞转化试验，或大鼠2年致癌性试验或一种转基因动物试验结果都是阴性的，则可以充分的支持证据权重评价，来说明辅料潜在的致癌性。
（五） 用于肺部、注射或局部用药的辅料
对拟用于注射、局部（经皮、鼻腔、口腔给药，眼科、直肠或阴道用药）或肺部给药的药物中的新辅料，建议安全性评价至少包括以下方面（参见SFDA《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》）：
l 可通过适当的给药途径进行第三部分（一）、（二）、（三）和（四）所述的所有研究。如果在辅料评价时可以获得拟上市药物处方的信息，最好使用拟上市药品进行评价。
l 致敏试验（如豚鼠最大化试验或者鼠局部淋巴结试验）。更多的信息可参考ICH指导原则S8人用药物免疫毒性研究或FDA
CDER行业指南新药的免疫毒性评价。
l 对于拟注射使用的辅料，应进行以下考虑：
1.在静脉给药（推注和/或静注）拟用浓度下进行体外溶血试验，以确定其溶血性。
2.在辅料肌肉注射或皮下注射给药的拟定浓度下测定得到的肌酐激酶的血浆浓度，可以提供潜在肌肉损伤的信息。
3.在行与局部耐受性相关的蛋白质结合性评价。
拟局部使用的辅料，如果在最大暴露量下进行的临床药代动力学试验提示，患者将会有辅料或其代谢产物的全身暴露，尤其是如果在通过临床用药途径进行的非临床研究中观察到有限的全身暴露，可能需要来自临床拟用途径以及口服或者肠胃外途径给药的毒理学研究的支持。
l 对于局部经皮给药和眼科用药物，应进行眼刺激性试验。
（六） 光毒性研究
可参考FDA CDER行业指南光安全性试验的描述，来评价需要进行光毒性试验的辅料，应对辅料或终产品进行测试。
参考文献
FDA. Guidance for industry: Nonclinical
studies for the safety evaluation of pharmaceutical excipients. 2005
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