——关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知（国食药监注[2012]122号） 附件4： 一、概述 药物安全性的非临床研究通常由标准的动物毒理学试验组成，这些试验通常包含了药物暴露量的评价，主要是母体药物血浆浓度的评价。一般情况下，通常将非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统暴露量与人体的系统暴露量进行比较，对非临床试验结果提示的潜在风险进行评估，并指导临床试验中的风险控制。当人体中的代谢特征与非临床试验中使用的至少一种动物种属中的代谢特征相似时，这种试验模式通常认为是可行、充分的。但是，不同动物种属的代谢特征在质和量上均可能存在差异，而且还存在临床相关的代谢产物在非临床安全性试验中未被确定或未被充分评价的情况。如果某种代谢产物仅在人体中出现而在受试动物种属中不存在，或者某种代谢产物在人体的暴露比例水平高于采用母体药物进行标准毒理学试验的动物种属中的暴露比例水平时，代谢产物的安全性就值得关注，应考虑进行代谢产物的非临床安全性评价。 二、背景信息 常规情况下，临床前安全性试验不要求在动物中对代谢产物进行评价。因此，代谢产物在总体药物毒性中的作用通常不明确。缺乏代谢产物在药物毒性中作用的评价，其部分原因可能是因为用于检测和鉴别母体药物代谢产物特征的分析方法的灵敏度不够。随着过去10年的技术进步，分析检测能力有了显著提高，现在已能够对代谢产物进行检测、鉴别和定性，这将有助于更好理解代谢产物在药物安全性评价中的地位。 进入机体的药物通常通过I相和II相代谢途径进行生物转化。根据所涉及的化学反应性质，I相反应产生的代谢产物，很可能具有化学反应性或/和药理学活性，因此可能更需要进行安全性评价。活性代谢产物可能与治疗靶点受体或其他受体结合，或与其他靶点（如酶、蛋白）相互作用，引起非预期的效应。尤其是当代谢产物仅在人体中形成时，这个问题更为重要。但是，仅在人体中存在而不在实验动物种属中存在的代谢产物，出现的几率极低。更为常见的情况是，人体中形成的代谢产物比例水平远远高于母体药物在动物安全性试验中代谢产物的比例水平，这缘于人体和动物的代谢特征存在质和/或量的差异。如果在母体药物的毒理学试验中确定至少有一种实验动物种属中形成特定代谢产物的暴露量水平足够高（与人体暴露量大致相当或更高），则可认为该代谢产物对总体毒性的作用已经得到了确定。代谢产物安全性评价的决策流程图见附录A。 对于代谢产生的活性中间体，因其半衰期短，常难以检出和测定。但是，它们能形成可检测的稳定产物（如谷胱甘肽结合物），因此可能不需要对活性中间体做进一步的安全性评价。II相结合反应通常会使一个化合物的水溶性增加并失去药理学活性，故也不再需要进一步评价。但是，如果结合反应形成一种毒性化合物如乙酰葡萄糖醛酸（acylglucuronide），则可能需要进一步的安全性评价。 若研究发现代谢产物在靶受体上无药理学活性，这并不能确保其无毒性，该代谢产物也可能需要在非临床毒理学试验中进行安全性评价。列举案例见附录B。 三、目的和适用范围 本指导原则主要针对需要进行非临床毒性评价的药物代谢产物，为研发者何时以及如何鉴定高比例药物代谢产物并研究其安全性特征提供建议。 本指导原则适用于小分子化学新药。本指导原则不适用于那些需要考虑风险效益评价的抗肿瘤药物。针对抗肿瘤药物代谢产物的安全试验可参考ICH S9指导原则。 注册申请人可就具体药物研发中的代谢产物安全性评价与药品审评部门进行交流。 四、代谢产物安全性试验的一般考虑 在药物开发过程中应尽早确认非临床安全评价中所用动物种属和人体间的药物代谢差异。如在获得人体药代数据后，通过比较药代信息决定是否需要尽早开展代谢产物的安全性评价。在药物开发晚期发现高比例药物代谢产物（Disproportionate drug metabolite）时可能会导致药物开发或上市延迟。 一般情况下，对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢产物水平远高于已知或已进行评价的实验动物种属中的水平时，应考虑进行安全性评价。若人体中的代谢产物水平高于稳态时体内药物总暴露量的10%时，通常会引起安全性担忧。代谢产物水平通常采用曲线下面积（AUC）来表示，但有时也会采用达峰浓度（Cmax）来表示。 （一） 评价代谢产物安全性的一般方法 如果在动物中发现的代谢产物在人体中不存在，意味着在该动物种属中观察到的谢产物引起的毒性可能与人体无相关性。相反，如果在临床开发过程中发现的代谢产物在实验动物种属中不存在，或在动物中水平远低于人体水平，则建议进行进一步的动物试验以确定该代谢产物的潜在毒性。 这种情况下，可考虑采用以下两种方法来评价药物代谢产物的安全性。第一种方法是，确定一种在常规毒理学试验中的动物种属，在该动物种属上能形成充分暴露水平的该代谢产物（与人体暴露量相当或更高），然后在该动物种属中研究药物毒性。第二种方法是，如果不能确定一种形成该代谢产物的相关动物种属，则可合成该代谢产物，通过掺入法或直接给药来开展进一步的安全性评价。上述试验需建立能够在非临床毒理学试验中鉴别和检测该代谢产物的分析方法。 众所周知，特定代谢产物的合成存在困难，代谢产物直接给药也有其固有的复杂性。直接将代谢产物给予动物，可能还会存在后续代谢，因而可能无法反映临床实际情况，这样使得毒理学评价变得复杂化。以代谢产物给药可能会出现在母体药物试验中未观察到的新的毒性，但尽管有这样的复杂问题，检测和评价药物代谢产物潜在的毒性，对于保障药物的临床安全性仍具有重要性。确定是否进行直接的代谢产物的安全性试验，应基于对母体药物的数据以及代谢产物各方面信息的综合评价。 （二） 代谢产物鉴别 在药物开发过程中需要确定药物的代谢特征，可以在不同开发阶段，通过体外和体内试验方法来完成代谢特征的确定。体外试验可采用不同动物和人体的肝微粒体、肝脏切片或肝细胞，体外试验通常应在临床试验开始前进行。非临床试验动物种属中的体内代谢试验通常应在药物开发早期进行，其结果可以证实体外试验获得的结果，或者提示动物种属间代谢存在的质和/或量的差异，而后者可能会带来安全性担忧。人体的体内代谢试验通常是在药物开发的相对后期进行，但仍建议人体内代谢研究尽早进行。 对于在非临床试验动物中暴露水平远低于人体的代谢产物，其暴露是否充分应具体问题具体分析。通常情况下，通过测定稳态时血清或血浆中药物浓度来分析系统暴露量。但如果由于某种原因无法在受试动物的血浆中测定时，则可通过测定代谢产物在其他生物基质的水平以验证暴露是否充分，如尿液、粪便或胆汁。 （三）非临床试验设计的一般考虑 对一种高比例药物代谢产物设计非临床试验时，需要考虑以下因素：代谢产物与母体分子的相似性，药理学或化学分类，溶解性，胃液环境下的稳定性，I相或II相代谢产物，人体中暴露水平与动物中暴露水平的相对量。 其他需要考虑的因素包括药物拟定适应症和患者人群[例如对于严重疾病适应症时非临床试验可以简化，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）]。在对代谢产物设计非临床试验时，还需要考虑拟定的用药疗程（短期、中期或长期用药）以及治疗剂量下的暴露水平。 |
