——关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知（国食药监注[2012]122号） 附件5：
本指导原则的目的是协助药品研发者和临床研究者进行因A型（甲型）和B型（乙型）流感（包括季节性和大流行性流感）病毒所致疾病的治疗和/或预防药物的临床研究。本指导原则表明了国家食品药品监督管理局目前对该类药物临床总体研究方案以及相关研究设计的考虑，以支持流感药物的研发。本指导原则是在借鉴国内外相关指导原则和同类产品研发基础上，由药品审评人员、药物申办者、临床研究者经充分讨论后制定。随着流感治疗和预防科学研究的不断进展，本指导原则也可能会作进一步修订。 本指导原则不适用于C型（丙型）流感治疗和/预防药物，以及流感疫苗和疫苗佐剂的临床研究。 本指导原则不包括对临床试验设计或统计分析一般问题的讨论。相关问题请查询国家食品药品监督管理局发布的其他相关指导原则和ICH相关指导原则。本指导原则主要针对只在流感药物临床研究中出现的特定试验和试验设计问题。 本指导原则只是说明本机构目前对该问题的看法，不具有法律强制性，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明。 有效的疫苗是控制流感传播的核心，抗病毒药物一般用于治疗确定的流感疾病，并在某些情况下用于疾病暴露前或暴露后的预防。抗病毒药物已被批准用于治疗和/或预防A型和B型流感，批准用于流感的抗病毒药物主要为金刚胺类和神经氨酸酶抑制剂。 最近对新型流感毒株大范围传播可能性的关注增加了人们对流感药物研发的兴趣，“人禽流感”、
“大流行性流感” 及“季节性流感”均成为公众关注的卫生问题，前两者的公众关注度甚至更高[1]。 一般是在自然发生的流感疾病传播情况下进行临床试验，以评价流感药物的疗效。需要注意的是，对治疗季节性流感有效的药物可能对大流行性流感无效或同样有效。因此，应通过从细胞培养和动物研究产生的其他数据以及流行时所收集到的临床数据，探索药物在不同病毒株或病毒亚型间不同反应的潜在差异（包括从人感染中分离出的禽类毒株）。 由于流行性和大流行性流感均牵涉到公共卫生的问题，因此，疾病的多变性、有限的治疗选择和研究新选择药物面临的挑战，以及研发药物新的给药途径都令人关注。建议设计的给药途径应能提供支持性信息，使得研究过程中出现公共卫生突发事件时可获得研究性药物。同时，建议在相应新药研究过程中提前制定转变为流行性和大流行性情况下进一步探索和证实药物疗效的方案。 因为感染人群广泛多样性，患有并存疾病可与流感疾病本身和治疗相互作用，所以在合适人群中进行充分盲态、严格对照的研究来产生可靠、安全性数据非常重要。申请者应该提供临床试验的毒性分级方案。 1.非临床研究
在开始临床试验前，申办者应使用从人类临床感染和/或动物得到的流感病毒（可以作为新临床毒株的来源）的多种类型、亚型和毒株来研究候选药物的作用机制和抗病毒活性。对于作用机制不是直接抗病毒作用的候选药物，申请者应进行细胞培养、生物化学和基因学研究，以支持它们的动物毒性研究（如基因小鼠靶点敲除，受体结合研究和氨基酸序列同源性分析）。不同的可能作用机制可影响探索风险-获益平衡类型的研究（如预先存在免疫异常的患者，针对疾病过程的免疫调节剂的可能作用）。 在细胞培养实验中应对候选药物的活性进行评估，并根据这些结果，在适当的流感感染动物模型中评估其体内活性。申办者还应评估候选药物对其他模拟或加重流感的病原体的作用，包括相似疾病或并发症有关的其他呼吸病毒和细菌。 动物研究可用于： · 探索候选药物对抗不同流感毒株的活性，包括新型毒株； · 探索接种量大小的效果； · 比较给药方案与给药途径； · 确定药物在适当解剖部位的浓度； · 探索暴露-应答关系； · 探索在免疫功能缺失宿主中的活性； · 鉴定病毒的抗性与传播性； · 鉴定疾病发作时所对应的治疗时间。 动物研究计划应包括支持模型选择和特征的信息、模型中疾病自然史的详细信息以及建议的研究设计。当设计动物研究时，申办者应考虑一些因素，诸如病毒株和适应宿主要求的相关性、疾病在动物模型的自然史、病毒疫苗作用、药物/剂量和时间效应、可得到的与人暴露-应答和结果有关的资料。 细胞培养和动物模型研究不得作为临床试验的替代研究，但是，它们可以对临床试验设计作出重要贡献，包括剂量考虑和抗药性监测计划，并且，它们还能够辅助探索临床试验结果的普遍性。 病毒学评估和抗药性监测构成抗流感病毒药物研究的整体。在整个研究过程中，申办者应连同非临床和临床研究建议一起，提出病毒学计划和建议。 2.早期临床研究
2.1 激发研究（Challenge studies ）
初始活性评估包括Ⅰ期人体药代动力学（PK）和耐受性研究后，国外数个新药均进行了激发研究。在激发研究中，对健康志愿者接种特定的流感病毒激发毒株，并在接种激发毒株前（预防研究）或后（治疗研究）给予研究用抗病毒药物。与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病毒，它产生的症状要轻微一些。激发研究中的药效学（PD）终点包括临床呼吸症状、流出鼻涕的重量以及鼻清洗液中病毒清除的定量检测值。 激发研究由申请人自愿选择进行。这里提醒申请人关注的是，激发研究可以提供有用的暴露-应答和安全性信息，并且还有利于证明在流感季节之外的控制条件下药物在人体的抗病毒活性。从激发研究得到的数据可以为Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的剂量选择提供信息，还有利于探索药物在不同的时间对病毒暴露所发挥的作用。但是，由于与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病毒，它产生的症状要轻微一些，因此激发研究不能作为确证性试验以达到上市许可的目的；另外，因为组织分布、病毒复制、宿主对新型毒株的应答等现象可能与已充分鉴定的激发毒株特征有着很大的差异，所以激发研究的结果不能预测对新传播型流感毒株和大流行性毒株的治疗结果。 是否进行激发研究基于经充分安全性检测的激发毒株的可用性以及激发研究的伦理学问题。由于伦理学、安全性和防护问题，使用高致病性或未知致病性的新型毒株并不是一个好的选择。 申请者应根据动物和人类PK和耐受性数据、细胞培养EC50值、动物模型PK/PD数据和其他任何相关信息提供激发研究的剂量选择依据。
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