2.2 Ⅱ期临床剂量探索研究
Ⅱ期临床剂量探索研究的设计取决于Ⅲ期临床研究的人群种类和研究用药物的起始安全性特征。特别建议申请者在设计Ⅲ期临床试验前进行Ⅱ期临床研究。从Ⅰ期临床研究或激发研究直接进展到Ⅲ期临床研究会产生无法解释的或不能应用的Ⅲ期临床数据，尤其是在不能明确确定剂量选择并缺乏依据时。通常使用统计学把握度设计Ⅱ期临床剂量探索研究，以观察病毒清除的差异（如与基线比较的持续时间、数量差异）。包括临床症状差异作为次要终点。病毒学终点的差异与临床症状的数字趋势可用于以后Ⅲ期临床研究选择剂量的依据。 应指出的是，临床剂量-应答研究（dose-response
studies ）是一类适当的、良好对照的研究，如果在适当的人群中测定了适当的终点，该类研究就可以提供充实的有效性证据。另外，通过临床剂量-应答研究同时可以获得暴露-应答研究（exposure-response
studies）数据，后者可以为不同剂量、剂量方案或剂型的批准提供信息支持。根据研究终点，暴露-应答信息可以： · 帮助将体外抗病毒阳性（EC50）与暴露量联系起来； · 帮助将动物与人类试验的结果联系起来； · 为使用合理的剂量范围设计临床终点试验提供指导； · 在某些情况下，鉴定抗不同流感类型和亚型的药物阳性特征； · 允许在不同的剂量下明确权衡获益与风险。 目前，还不清楚什么暴露参数或PD应答参数能够最好地预测抗流感的疗效结果。但是，常常会测定鼻洗液中病毒清除的持续时间和临床症状，如鼻塞、发热、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、头痛和恶寒/发汗。典型的流感主要限于呼吸道，一般不会引起全身性病毒血症；但是，最近有报告称从其他器官系统分离出了A/H5N1病毒RNA。因此，暴露-应答研究中病毒学参数的选择可能取决于所研究的流感毒株。 （二）Ⅲ期临床试验具体考虑 1.研究设计
1.1 治疗性研究：无并发症的急性流感
对于评价无并发症的轻度至中度流感治疗的研究，应该使用安慰剂对照设计，而不是非劣效性设计。因为相对于这些人群来说，接受安慰剂的风险很低，而且，已有治疗的疗效是有限（时间-症状改善相差1天）且可变的，并不能够很好地进行预测以充分支持非劣效性界值。并且，流感多变的临床过程也使得非对照的数据或历史对照难以解释或不足以支持研究用药物的疗效。 目前认为，根据药物相对于安慰剂明显优效来批准抗流感药物更为可靠。 除了安慰剂对照的研究之外，流感治疗研究还可以考虑下列设计：1）在其他方面健康的成人和儿童中使用已批准的抗病毒药物（作为对照）进行优效性研究；2）给予患有危及生命的流感的受试者标准护理治疗（常规护理）作为对照进行优效性研究；和3）如果较高的剂量的应答显示显著大于较低的剂量，进行剂量-应答（浓度-应答）研究。 1.2 治疗性研究：住院患者中的严重流感
目前几乎没有抗流感病毒药物在住院的严重流感患者中进行了相应研究，也没有一个药物获得了相应适应症。由于还没有随机研究显示目前的抗病毒药物对严重流感的疗效，因此，不可能进行阳性对照的非劣效性研究。尽管缺乏研究显示抗病毒药物对严重流感治疗的益处，但考虑到患有严重流感的住院患者使用安慰剂对照面临一定伦理问题。因此，建议采用以下研究设计以替代严重流感的安慰剂对照试验：1）随机的剂量 - 应答研究，以证明显著的剂量 - 应答；和 2）优效性附加药物研究，以显示研究用新药加上标准护理优于标准护理（仅获批用于急性单纯性流感的药物超出说明书范畴用于治疗严重的住院流感也可视为标准护理）。 由于流感的爆发流行不可预知，而且，入选严重的或住院患者很可能比入选无并发症的患者更加困难，因此，申请者应考虑选择多地区多中心进行研究。 1.3 预防性研究
国内临床实践中，为避免抗药性产生，对于普通季节性流感一般不常规推荐使用抗病毒药物预防流感。但在某些特殊情况下，如无法使用疫苗预防的人群（流感疫苗禁忌人群，如对鸡蛋或疫苗中其他成分过敏者、格林巴利综合症患者等），高危环境下人群，易感人群和高危人群（包括感染流感容易造成严重并发症的人员，如干细胞移植患者、器官移植患者），有时应用抗病毒药物进行非暴露后及暴露后预防具有一定积极意义。同时在紧急公共卫生状态（如新流感大流行）时，预防性疫苗尚难以及时获取的情况下，抗病毒药物预防性应用对切断传播途径，保护公众健康可能是十分必要的，尤其针对高危人群。因此，鼓励在相应新药研发中进行预防性研究，以为特殊情况下或紧急公共卫生状态下药物的使用提供支持性信息。 需要注意的是，由于导致大流行性流感或人禽流感（与季节性流感相比）或特殊流感亚型的毒株可能具有不同于临床试验研究毒株的毒力，在以普通季节性流感患者为研究对象的预防性临床试验可能不能真正反映药物对新毒株的抗病毒作用，因而不能据此获得预防大流行性流感或人禽流感（与季节性流感相比）或特殊流感亚型的适应症。但是考虑到抗病毒药物的分子靶点一般不显示亚型特异性，相似的分子靶点从理论上推测可能具有一定作用，如果以普通季节性流感患者为研究对象的预防性临床试验可以支持药物预防普通季节性流感，那么该研究可以为紧急公共卫生状态下药物的紧急使用提供必要的支持性信息。另外，从高危人群研究得到的信息也可以帮助了解在流感大流行环境下一般人群可能出现的事件。例如，正如在幼儿和免疫低下的患者中所报告的一样，对流感具有较小免疫性、并具有较高或延长的病毒复制风险的人群研究结果可以提供一些有用信息，如抗药性产生的可能途径，以及在流感大流行环境下药物剂量或治疗时间与治疗结果之间的关系等。 预防性研究设计应包括以下两点内容：1）记录流感传播后在社区中的干预，以了解药物在一般意义上的预防作用；和 2）记录对暴露于确定的或临床假定病例的家庭或机构（如医院、养老院）的干预，以观察暴露后预防的作用。样本量和风险-获益评估可能受假定的暴露程度的影响。例如，家庭住户或疗养院的病毒接触者所处的疾病风险可能大于随机招募的社区居民。 在从公共医疗机构获得了关于药物预防的明确建议的情况下（如疗养院中开始爆发流感后），将不可能进行单纯安慰剂对照。一般情况下，可以考虑进行标准护理、安慰剂对照的试验。预防性研究设计时需要考虑以下方面：1）在预防研究中，安慰剂对照组有症状的感染率随季节和人群变化而发生很大的变化，而且，任何治疗组中患病结果的绝对数量均可能很少；2） 接种疫苗的状态和传播的病毒毒株的变化也可以对试验结果产生影响；3）非劣效性比较因观察到的流感患者数量很少，且得到的置信区间很大，导致很难确定新药的作用。如对两种阳性药物的预防作用进行比较，最终观察到的流感疾病患者很少或没有，该结果可能表明两种药物的作用相似或没有发生真正的流感爆发。 最直接的家庭流感预防研究设计是所有有感染症状的阳性病例均接受相同的处理（即所有患者均不使用任何阳性药物进行治疗，所有患者均使用同一研究药物进行治疗，或所有患者均使用特定的选择性干预进行治疗）。然后，以家庭为单位随机分配到研究用药物组或对照药物（如安慰剂）组，这样就可以使同一家庭的所有成员均接受相同的分配。该设计不能够提供关于阳性病例的治疗自身是否可以减少二代传播的信息，也不能够提供关于两种干预措施之间潜在的相互作用信息。 一项4组的析因设计研究可以用于回答关于流感传播的问题（详见统计学考虑部分）。在该研究中，阳性病例和家庭接触者均被随机分配至治疗组或安慰剂组。
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